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NF1患者往往存在多系統(tǒng)受累，及早識別與干預(yù)是降低疾病負擔(dān)的關(guān)鍵。

引言

I型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病，全球患病率約為1/3000-1/2500 [1] 。患者多幼年起病，臨床表現(xiàn)多樣，典型表現(xiàn)為咖啡牛奶斑和多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤。

除腫瘤外，NF1患者還可能出現(xiàn)一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，如癲癇、腦血管畸形、偏頭痛、認知功能障礙、睡眠障礙等[2]，其中癲癇患病率約3.7%，約半數(shù)發(fā)作被認為與結(jié)構(gòu)性病因有關(guān)[3,4]。腦血管病變在NF1患者群體中的發(fā)病率更高，數(shù)項回顧性研究顯示NF1中腦血管病變的患病率約2.5%~15.6%，其中煙霧病占比46.7%左右，而癲癇同樣是煙霧病患者的常見癥狀[5,6]。本期將分享一例NF1合并煙霧病、癲癇的兒童病例的診治經(jīng)過，供大家參考借鑒。

病例介紹

患者為2.5歲男性幼童，因“陣發(fā)性雙手抖動1周，驚厥1天”就診。

現(xiàn)病史：患者自幼發(fā)育遲緩，8月齡會坐，1歲4個月會走，1歲半會叫爸媽。目前跑不穩(wěn)，不能雙腳離地，語言只能發(fā)疊詞，不能成句。1周前首先出現(xiàn)陣發(fā)性左手抖動，伴無力，不能抓握物體，2天后又出現(xiàn)右手陣發(fā)性抖動。1天前患兒出現(xiàn)驚厥發(fā)作，表現(xiàn)為口唇抽搐，四肢抖動，意識喪失，持續(xù)數(shù)十分鐘緊急當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予“地西泮”止驚后緩解，緩解后雙上肢活動欠靈活。

家族史：無NF1、煙霧病、癲癇相關(guān)家族史。

體格檢查：神志清，精神反應(yīng)好，頭圍52cm，前囟已閉，全身散在咖啡牛奶斑（≥6個），最大者直徑約8mm，其他部位皮膚正常，無皮疹。心肺查體無特殊。腹部軟，無壓痛、反跳痛，肝脾無腫大，腸鳴音正常。四肢活動自如，肌張力正常，雙上肢遠端肌力IV級，余肢體肌力正常。余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

輔助檢查：頭顱MRI提示雙側(cè)煙霧病（圖1），腦積水（圖2）。 全身MRI均未發(fā)現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。

圖1 頭顱核磁血管成像：：雙側(cè)頸內(nèi)動脈終末段、大腦中動脈M1段、大腦前動脈A1段較纖細，局部顯示欠清，右側(cè)為著，右側(cè)大腦中動脈遠端分支較對側(cè)明顯減少（紅色圓圈處），符合煙霧病表現(xiàn)

圖2 頭顱核磁T2WI成像：腦室系統(tǒng)飽滿，腦積水表現(xiàn)

視頻腦電圖顯示雙側(cè)后頭部背景活動不對稱（圖3），發(fā)作間期右側(cè)前、中、后顳及枕區(qū)異常放電（圖4），監(jiān)測到2次電發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，1次局灶性運動性發(fā)作。Gesell發(fā)育測試顯示中度發(fā)育遲緩。

圖3 背景活動雙側(cè)后頭部不對稱（右側(cè)枕、顳區(qū)以高波幅慢波為主，波幅高于左側(cè)；背景活動、睡眠紡錘不對稱，左側(cè)優(yōu)勢）

圖4 發(fā)作間期：右側(cè)前、中、后顳及枕區(qū)2-3Hz尖形慢波 慢波

至此，根據(jù)患兒病史中的發(fā)作性抽搐癥狀，后又反復(fù)發(fā)作，腦電圖異常，癲癇診斷成立。根據(jù)患兒有陣發(fā)性雙手抖動無力的表現(xiàn)，頭顱MRI顯示煙霧病表現(xiàn)，煙霧病診斷成立；根據(jù)患兒查體頭圍偏大，頭顱MRI顯示腦積水征象，故腦積水診斷成立。

在癲癇、煙霧病及腦積水診斷明確之后，患兒仍存在一些不尋常的體征與表現(xiàn)，如全身多發(fā)咖啡牛奶斑，雖然全身MRI未發(fā)現(xiàn)PN，但患兒是否有NF1可能？

隨即為患兒完善基因檢測結(jié)果示：家系全外顯子基因測序顯示NF1基因新發(fā)的雜合錯義突變（c.5488C>G, p.Arg1830Gly），根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會變異分類指南，將該變異歸類為致病性。

根據(jù)NF1的診斷標準[2]：

（該診斷標準基于NF1的特異性臨床表現(xiàn)：無父母患病史者，滿足7條中至少2條可確診；有父母患病史者，滿足7條中至少1條可確診）

1. 6個或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直徑（最長徑）＞5mm或在青春期后直徑＞15mm；

2. 雙側(cè)腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；

3. 2個或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個叢狀神經(jīng)纖維瘤；

4. 2個或以上Lisch結(jié)節(jié)（虹膜錯構(gòu)瘤），2個或以上的脈絡(luò)膜異常；

5. 視路膠質(zhì)瘤；

6. 特征性骨變，如蝶骨發(fā)育不良，脛骨前外側(cè)彎曲（脛骨發(fā)育不良）或長骨假關(guān)節(jié)；

7. NF1

   基因雜合變異。

患兒①全身散在咖啡牛奶斑（≥6個），最大者直徑約8mm;②NF1基因檢測示新發(fā)的雜合錯義突變，故NF1診斷成立。

綜上，目前該例患兒診斷為：I型神經(jīng)纖維瘤病（NF1);煙霧病；癲癇；腦積水。

在治療方面，針對煙霧病及腦積水，主要通過外科手術(shù)方式，整體分“三步走”，術(shù)后患者恢復(fù)良好。

第1次：左側(cè)顳淺動脈貼敷術(shù)+硬腦膜敷貼術(shù)+顱骨切開減壓術(shù)（左側(cè)煙霧病）；

第2次：MR導(dǎo)航神經(jīng)內(nèi)鏡下第三腦室底造瘺術(shù)+腦室鏡下脈絡(luò)叢燒灼術(shù)+神經(jīng)內(nèi)鏡下透明隔造瘺術(shù)（腦積水）。

第3次：右側(cè)顳淺動脈貼敷術(shù)+多因素血運重建術(shù)（右側(cè)煙霧病）。

針對癲癇，治療上給予左乙拉西坦口服液 (33.3mg/kg.d) 抗發(fā)作治療，癲癇得到良好控制。截至目前，患兒有1年半無發(fā)作，同時隨訪腦電圖異常放電較前減少。

病例討論

本期介紹了一例以癲癇起病的2.5歲男性患兒，結(jié)合影像學(xué)及腦電圖檢查明確煙霧病、腦積水及癲癇診斷后，因患兒合并全身多發(fā)咖啡牛奶斑、中度發(fā)育遲緩，考慮NF1可能后完善全身MRI及基因檢測，基因檢測發(fā)現(xiàn)NF1相關(guān)致病性突變，最終明確NF1診斷。

煙霧病是一種慢性進行性腦血管疾病，以雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端及大腦前、中動脈近端進行性狹窄或閉塞，并伴有顱底異常血管網(wǎng)形成為特征。NF1患者合并煙霧病的機制尚未完全明確，可能與

NF1

本例患兒表現(xiàn)為中度發(fā)育遲緩，暫未發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、生長激素缺乏癥等影響生長發(fā)育進程的因素[2]，未來應(yīng)每年評估生長發(fā)育指標，及時排查其他病因并盡早干預(yù)。此外，由于煙霧病或NF1均可并發(fā)認知功能障礙，因此對于此類患兒應(yīng)注意完善認知功能評估，根據(jù)治療后認知功能改善情況制定進一步治療方案。

癲癇同樣是本例NF1患兒的突出表現(xiàn)，其發(fā)生往往與結(jié)構(gòu)性病因相關(guān)，包括腫瘤、內(nèi)側(cè)顳葉硬化、皮層發(fā)育異常、胚胎發(fā)育不良神經(jīng)上皮瘤、腦血管病變、腦積水等，NF1相關(guān)的癲癇發(fā)作類型多樣，以局灶性發(fā)作多見，多數(shù)可藥物控制，有近1/3發(fā)展為藥物難治性癲癇[3]。在NF1相關(guān)煙霧病的患者中，癲癇發(fā)作可能由煙霧病引起的腦缺血、梗死或出血引起，也可能與NF1本身的結(jié)構(gòu)性病變共同作用[3,4,11]。本例患兒初始表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，隨即出現(xiàn)強直陣攣發(fā)作，左乙拉西坦控制良好，除抗癲癇藥物療效外，或與煙霧病手術(shù)治療也相關(guān)，后續(xù)可繼續(xù)根據(jù)患兒病情進行隨訪，評估抗癲癇藥物劑量與療程。

NF1是一種常染色體顯性遺傳病，臨床表型多樣，但像煙霧病、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)罕見。NF1合并煙霧病和癲癇的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查（如MRI、MRA或DSA）以及視頻腦電圖等多模態(tài)評估。治療上需采取多學(xué)科協(xié)作的策略：對于煙霧病，早期識別和外科干預(yù)（如血管重建手術(shù)）是改善預(yù)后的關(guān)鍵；對于癲癇，需根據(jù)發(fā)作類型和病因選擇合適的抗癲癇藥物，必要時進行手術(shù)治療。但由于NF1相關(guān)癲癇結(jié)構(gòu)性病因的異質(zhì)性，術(shù)前評估要始終尋求臨床-電-神經(jīng)影像學(xué)的相關(guān)性。此外，長期隨訪和神經(jīng)功能康復(fù)也是疾病管理的重要組成部分。本文通過報道一例以煙霧病、癲癇起病的兒童NF1罕見病例，以提高臨床醫(yī)生對NF1神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的認識，為臨床實踐提供參考價值。

專家簡介

張洪偉 教授

• 山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（濟南市兒童醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科副主任，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，濟南市專業(yè)技術(shù)拔尖人才，濟南市團委青年突擊隊隊長，通過腦電圖專業(yè)高級、癲癇專業(yè)醫(yī)生高級考試。

• 中國民族衛(wèi)生協(xié)會生酮飲食療法技術(shù)推廣組副組長；

• 中國抗癲癇協(xié)會青年委員會委員；

• 中國抗癲癇協(xié)會腦電圖與神經(jīng)電生理專委會委員；

• 中國抗癲癇協(xié)會生酮飲食委員會委員；

• 中國抗癲癇協(xié)會精準醫(yī)學(xué)與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)委員會委員；

• 中國民族衛(wèi)生協(xié)會衛(wèi)生健康技術(shù)推廣專家委員會常務(wù)委員；

• 國家市場監(jiān)督管理總局特殊食品注冊核查專家；

• 山東省抗癲癇協(xié)會醫(yī)療大數(shù)據(jù)專委會主任委員；

• 山東省研究型醫(yī)院協(xié)會兒科癲癇專委會副主任委員；

• 山東省醫(yī)師協(xié)會兒童神經(jīng)電生理醫(yī)師分會常務(wù)委員等各類兼職。

• 主持課題6項，以第一作者、通訊作者發(fā)表文章30余篇。

• 擅長I型神經(jīng)纖維瘤病、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病、罕見病的診療。

調(diào)研問題

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參考文獻：

[1] Hirbe A C, Gutmann D H. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care [J]. The Lancet Neurology, 2014, 13(8): 834-43.

[2] 中國罕見病聯(lián)盟Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診療協(xié)作組． Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南 ( 2023 版) ［J］． 罕見病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．

[3] Bernardo P，Cinalli G，Santoro C．Epilepsy in NF1: a systematic review of the literature[J]. Childs Nerv Syst，2020，36 ( 10) : 2333-2350．

[4] Sorrentino U, Bellonzi S, Mozzato C, et al. Epilepsy in NF1: Epidemiologic, Genetic, and Clinical Features. A Monocentric Retrospective Study in a Cohort of 784 Patients. Cancers (Basel). 2021;13(24):6336.

[5] Barreto-Duarte B, Andrade-Gomes FH, Arriaga MB, et al. Association between neurofibromatosis type 1 and cerebrovascular diseases in children: A systematic review. PLoS One. 2021 Jan 4;16(1):e0241096.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)分會.煙霧病和煙霧綜合征診斷與治療中國專家共識(2024版)[J].中華神經(jīng)外科雜志, 2024, 40(03):220-229.

[7] Vargiami E, Sapountzi E, Samakovitis D, et al. Moyamoya syndrome and neurofibromatosis type 1. Ital J Pediatr. 2014, 40:59.

[8] Budi?teanu M, Burloiu CM, Papuc SM, et al. Neurofibromatosis type 1 associated with moyamoya syndrome. Case report and review of the literature. Rom J Morphol Embryol. 2019, 60(2):713-716.

[9] Lin N, Baird L, Koss M, Kopecky KE, et al. Discovery of asymptomatic moyamoya arteriopathy in pediatric syndromic populations: radiographic and clinical progression. Neurosurg Focus. 2011 Dec;31(6):E6.

[10] Kuroda S, Houkin K, Ishikawa T, et al. Determinants of intellectual outcome after surgical revascularization in pediatric moyamoya disease: a multivariate analysis[J]. Childs Nerv Syst, 2004, 20: 302-308.

[11] Yang Y-Y, Yu C-H, Hu C-F, et al. Identification of a novel NF1 deletion variant in a Taiwanese boy with neurofibromatosis type 1-associated Moyamoya syndrome [J]. Pediatrics & Neonatology, 2023, 64(2): 210-2.

本文審稿專家：張洪偉教授

審批編碼：CN-157668 有效期：2026-4-10

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