設置星標 關注，從此你的世界多點科學~

大家·科技前沿

MASTERS

關節炎，是一種以軟骨損傷退變為主要特征的關節疾病，不僅給患者帶來長期的疼痛與不便，還因其高發病率、高致殘率和高增長率而對社會造成沉重的負擔。盡管臨床上已廣泛應用藥物與手術來治療關節炎，但這些方法仍存有諸多缺點。

類器官（Organoids），是通過體外細胞培養形成的“微組織”，能夠模擬真實器官的關鍵特性、復雜結構及特定功能。借助軟骨類器官，科學家不僅可以將其直接放到體內修復關節軟骨損傷，還可以用其探索關節疾病的發病機制并進行藥物篩選，為關節炎的治療開辟新的可能。

隨著類器官技術的持續進步與完善，我們有理由相信，這一前沿技術將有望為關節炎患者帶來福音。通過精準地模擬與修復軟骨組織，可以幫助患者恢復關節的正常功能，減輕病痛，提高他們的生活質量，減輕社會的醫療負擔。

認識我們的關節

談到關節，想必大家都不陌生?？梢院敛豢鋸埖刂v，我們日常生活中每個肢體動作都是由關節主導完成的，比如運動、吃飯、刷手機等等。我們之所以能夠活動自如，主要是因為有關節的存在。

膝關節的結構

通過膝關節的結構圖可以看出，關節具有復雜的組織結構，由骨頭、韌帶、半月板、關節軟骨等組成。其中，關節軟骨作為關節活動的摩擦面，扮演了重要的角色，提供了力學支撐、潤滑和緩沖作用。關節軟骨如果發生破壞，我們的活動將會受到很大限制。

關節炎：不死的癌癥

關節炎泛指發生在人體關節及其周圍組織的關節疾病，以關節軟骨損傷退變為主要特征，通常由炎癥、感染、退化、創傷或其他因素引起，與年齡、肥胖等呈正相關。

關節炎有著很高的發病率，60歲以上人群患病率超過50%，80歲以上人群幾乎人人都有關節疾病。同時，關節炎有著很高的致殘率，每3個女性患者或者每5個男性患者就會有1例殘疾，極大地影響了患者的生活質量。此外，隨著社會老齡化以及肥胖率的加劇，關節炎在未來的幾十年還將有高增長率。目前，我國關節炎患者已接近1.5億，到2050年預測將超過2.5億，這將給社會帶來巨大的經濟負擔。因此，治療關節炎具有重大的社會意義。

把關節炎按照軟骨退變程度來劃分的話，可以粗略劃分為3個階段：關節炎早期、中期和晚期。對于健康的關節，軟骨具有一定的厚度，表面非常光滑，這是維系其力學支撐、緩沖、潤滑作用的保障。關節炎早期，軟骨發生少量退變，其厚度會減少，同時表面也會變得粗糙；關節炎中期，軟骨發生了大量退變，厚度繼續下降，同時伴有大塊軟骨丟失和骨刺生成；到了關節炎晚期，軟骨發生嚴重退變和大面積丟失，同時伴有大量骨刺生成。

目前，針對關節炎不同的階段，有相應的臨床治療手段，但都存在局限性。

1）在關節炎早期階段，主要是靠藥物治療，最常見的是用一些消炎鎮痛藥來緩解患者的疼痛不適，但藥物治療治標不治本，并不能緩解關節軟骨的磨損。同時，長期服用藥物會對藥物產生依賴性，一旦停藥會出現戒斷癥狀和不適，以致需要不斷地使用藥物以維持正常生活。此外，我們都知道“是藥三分毒”，長期服用藥物會對身體其他器官產生毒副作用。干細胞療法是近年來一種新的治療技術，它是將健康的干細胞移植到患者體內來修復受損細胞和軟骨組織，但這種方法目前仍不成熟，存在免疫排斥和致瘤風險。

2）在關節炎中期階段，主要通過手術修復軟骨受損部位，如自體軟骨移植術和微骨折術。自體軟骨移植術是通過將患者身體其他部位的軟骨取下來，移植到受損的軟骨區域，以達到修復軟骨缺損的目的，很明顯這是一種“拆東墻補西墻”的做法，不但來源非常有限，還需要二次手術。另外一種常見的手段是微骨折術，它是利用關節鏡將軟骨受損部位移除，露出軟骨下面的骨頭，然后在骨頭上鉆細小的洞，讓骨頭里面涌出來的骨髓細胞和血液凝結，形成新的軟骨組織，代替軟骨的功能。但這種新生的軟骨組織與健康的軟骨不一樣，它是一種纖維化的軟骨，不但表面粗糙，而且彈性也沒有健康軟骨好，所以，微骨折術的長期療效并不理想。

3）在關節炎晚期階段，軟骨磨損非常嚴重且很難修復，患者因痛無法行走，這個時候只能進行關節置換手術，也就是我們常說的“換關節”。雖然關節置換術已經是很成熟的手術（一般患者術后一周可以正常行走），但關節假體的壽命有限，通常是15~20年，之后需要復雜的二次翻修手術，與初次置換相比，二次翻修手術難度更大、風險更高，且易引發多種并發癥。同時，關節假體畢竟不是我們人體自身的組織，放到體內后會有異物感。因此，“保膝保髖”已成為關節炎治療的趨勢。

正是由于關節炎沒有理想的治療方法，一旦發病便像癌癥一樣長期跟著我們，雖然不致死，卻嚴重影響生活質量，所以我們給它一個形象的稱呼，叫作“不死的癌癥”。

類器官：開啟再生醫學新世界

類器官是指利用細胞進行體外三維培養而形成的具有一定空間結構的組織類似物。盡管類器官并不是真正意義上的器官，但它可以在結構和功能上模擬真實器官，最大程度地模擬體內組織結構及功能并能夠長期穩定培養。

類器官培育過程示意圖

類器官培育示意圖。細胞經過增殖、分化、組裝形成微小的組織，即類器官。其中，細胞可以自發組裝，也可以借助外部人為干預（如3D生物打印等）實現組裝。

相比于傳統的二維細胞培養，類器官具有更接近生理細胞組成和行為、更穩定的基因組等優勢。而與動物模型相比，類器官模型的操作更簡單，還能用于研究疾病發生和發展等機理。由于具有結構仿真和功能仿真的特點，類器官可以模擬體內代謝過程，促進組織再生修復，有望開啟再生醫學新世界。鑒于此，2013年，類器官被《科學》雜志評為年度十大技術。

軟骨類器官造福關節炎患者

由于類器官可以在結構和功能上模擬真實器官，因此，它在醫學研究與臨床轉化領域具有廣闊的應用前景。

軟骨類器官的應用

動物替代

目前，每年有數以億計的實驗動物用于科研，這不僅是巨大的浪費，同時也存在人道主義爭議。如果有種技術可以取代動物實驗，讓這些小白鼠、猴子免遭犧牲，那一定是皆大歡喜的事情。類器官無疑提供了這種可能。當栩栩如生的類器官在體外被構建，我們可以直接用其模擬真實的器官，無需再借助動物的活體器官。

藥物篩選

臨床藥物研發是一個周期長、成本高、準度低的工作，因為它需要經過長期的細胞實驗、動物實驗，最后再到臨床試驗，至少經歷數年甚至數十年的過程。然而，令人沮喪的是90%以上的藥物由于無法通過臨床試驗而宣告失敗，導致前期大量的投入功虧一簣。這是因為人和動物是不同的物種，很多藥在動物身上效果很好，但是最后用到病人身上卻沒什么效果。

假如我們采集病人的細胞，在體外構建軟骨類器官，那么它可以跳過細胞和動物實驗，直接用于藥物的篩選，大大縮短研發周期。此外，由于是人源細胞，不存在物種差異，類器官篩選藥物的準確度也將大大提高。

疾病模型

通過特定的培養條件和誘導方法，可以在類器官中再現疾病的特征，如細胞增殖、凋亡、分化等。這些特征使得類器官成為研究疾病的重要模型，有助于揭示疾病的發病機制，尋找有效的治療方法。比如，在體外構建關節炎軟骨類器官，我們可以更準確地監測關節炎是如何發生、發展的，進而針對關節炎不同發病階段制定更行之有效的治療策略。

軟骨修復

軟骨修復一直面臨研究瓶頸，除了前面講的自體軟骨移植和微骨折術，當下針對軟骨修復研究最多的是軟骨修復材料，即通過研發新材料填充到軟骨缺損部位，實現軟骨再生修復。但目前材料修復軟骨的過程往往要經歷“細胞募集—細胞增殖—細胞分化—基質分泌”等過程，修復非常慢，也非常難，并且新生的軟骨與健康軟骨有很大差異，無法勝任健康軟骨的功能。

如果能跳過這些冗長的過程，實現跨階段修復，將大幅縮短修復周期。類器官由于本身已經是細胞增殖、分化聚集而成的微組織，所以，將其移植到組織缺損部位，有望實現跨階段修復。我們團隊近期通過3D細胞培養技術，將干細胞與自主研發的DNA-絲素蛋白水凝膠共培養，獲得了軟骨類器官。將該類器官移植到大鼠關節軟骨缺損部位后，10周（對照組需12周）便實現了關節軟骨缺損的良好再生修復。

類器官面臨的挑戰

類器官技術正處于技術爆發和科研成果井噴的階段，行業發展具有很大的前景，但也面臨較大的挑戰。

類器官面臨的挑戰

多細胞共培養問題

我們人體的各個器官都是由多種細胞組成的，這些細胞和諧相處、共同維系著器官的正常功能，某種細胞的病變或缺失將造成器官功能的紊亂。因此，成熟的類器官一定是多種細胞的組合體。但是，與體內環境不同，體外細胞培養依賴特定的培養基和生長因子，培養不同細胞所需的培養基和生長因子各有差異。

目前，單種細胞的培養已經較為成熟，基于單種細胞的類器官培養也是當下的研究主流；兩種細胞的共培養需篩選兼容兩種細胞的培養條件，近年來也獲得了長足的進展，兩種細胞組合的類器官也相繼問世；對于多種細胞共培養，難度進一步升級，需探索適合多種細胞生長發育的培養條件，也只有克服多細胞共培養問題，才能構建出成熟的類器官。

細胞通信謎題

每個人的成長都離不開周圍人的影響，人與人之間的交流是我們成長過程中重要的一環。對于細胞，亦是如此。細胞通信是指一個細胞發出的信息傳遞到另一個細胞的過程。很顯然，細胞通信是影響細胞生長的重要環節。因此，只有將細胞之間的通信謎題解開（比如同種細胞如何通信交流，不同細胞如何通信交流，多種細胞如何相互交流并影響彼此），才能指導我們在構建類器官的路上更進一步。

營養供給問題

我們體內的細胞無時無刻不在進行新陳代謝，這需要源源不斷的營養供給，比如我們呼吸的氧氣通過肺經血管運送給細胞，我們吃的食物通過消化吸收經血管轉運到全身各處?？梢?，血管是我們人體內的交通網絡。如果沒有血管的存在，可想而知，細胞會被活活“餓死”。

類器官的培養同樣面臨營養供給的問題。對于普通的二維細胞培養，由于所有細胞均直接與培養環境接觸，營養供給非常簡單，只需要按時更新培養物質，保證細胞不斷糧即可。但對于類器官而言，由于是三維培養，尺寸如果達到毫米級甚至厘米級，類器官內部的細胞往往因為外部細胞的隔離得不到營養物質的滋養而死亡。

因此，為了實現大尺寸的類器官構建，首要解決的便是營養供給問題。目前，針對該問題，類器官的血管化構建已成為研究熱點之一。

此外，類器官還面臨諸如細胞誘導技術、神經系統和免疫系統構建等難題。只有將上述問題解決之后，才有希望構建出理想的類器官，實現真實器官結構和功能的仿真乃至替代。

人類社會的進步帶來了各行業顯著的變革與提升。我們經歷了人力時代、蒸汽時代、電力時代，目前正處于信息時代的高速發展階段。隨著科技的進步，傳統實驗方式正面臨諸多挑戰。早在2022年9月29日，美國參議院通過了食品藥品管理局（FDA）“現代化法案 2.0”（S.5002），其中強調“取消生物仿制藥的動物試驗要求，用基于人類生物學的21世紀方法取代動物實驗”。這意味著傳統的“細胞實驗-動物實驗”再生醫學研究模式將面臨更迭，取而代之的是“類器官”這一新的研究范式，類器官是醫學發展的必經之路。

實現類器官的高階研究，需要新武器的加持。

首先，在理論方面，我們團隊的首席科學家劉昌勝院士，于2017年在《化學評論》（

Chemical Reviews

其次，在技術層面，人工智能（AI）技術是目前最火的技術，借助AI大數據分析，不但可以輔助我們做出篩選和決策，提高我們的研發速度，隨著海量數據的挖掘，它還可以幫助我們提升研發的準確率?；谏虾４髮W“自強5000”超級計算平臺構建，依托千卡GPU加速卡等算力，經過數萬層數據標注和上千小時訓練，我們團隊發布了全球首個專注于類器官研究的垂直大模型——Organoids-GPT（O-GPT，http://great.shu.edu.cn:2335/）。O-GPT的發布，實現了業內領先的類器官領域問題解答能力，填補了類器官領域在垂直大模型應用中的空白，為研究人員提供了智能化的知識支持和高效的研究工具。

我們團隊關于軟骨類器官的研究愿景是：基于材料生物學理論，結合AI技術，破解軟骨類器官構建瓶頸，分階段實現生理型（1.0神似）、病理型（2.0類似）、結構型（3.0形似）、復合型（4.0相似）和應用型（5.0勝似），系統性揭示軟骨疾病新機制，突破軟骨類器官快速制備與應用轉化。

軟骨類器官研究愿景

古有女媧補天，隨著類器官技術的突破發展，不久的將來，我們相信人體的各個器官將有望實現體外的完美復刻。屆時，類器官4S店會像汽車4S店一樣隨處可見，如同裝修汽車零部件一樣，人們受傷或者器官衰竭只需到類器官4S店更換相應的類器官即可恢復如初。我們堅信類器官必將開啟再生醫學的奇跡之門！

-本文刊載于《世界科學》雜志2025年第4期“大家·科技前沿”欄目；文章根據筆者在上海市科學技術普及志愿者協會主辦的“海上科普講壇”上的報告撰寫而成-

《世界科學》雜志版在售中 歡迎訂閱

月刊定價

15元/期

全年訂閱價

180元

點擊左側圖片或以下方訂閱方式選購

方式一：

掃描二維碼，“雜志鋪”訂閱有折扣～

方式二：

全國各地郵局訂閱 郵發代號：4-263

方式三：

機構訂閱，請撥打

021-53300839；

021-53300838