一、文獻(xiàn)調(diào)研

1、做一個(gè)新的反應(yīng)前首先應(yīng)該檢索Scifinder或Reaxys，看看有沒有前人做過(guò)這個(gè)反應(yīng)，反應(yīng)體系是否跟你的類似，有多少作者報(bào)道了相似的反應(yīng)。

2、熟讀相關(guān)文獻(xiàn)，熟讀相關(guān)文獻(xiàn)，包括詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)步驟以及全面了解文獻(xiàn)正文與Supporting Information附加信息。了解：

• 這種化學(xué)現(xiàn)象看上去是不是有普遍性

• 操作流程難度如何

• 每一步操作的目的和具體含義

• 試劑能否買到，價(jià)格便宜嗎

• 實(shí)驗(yàn)描述得詳細(xì)程度如何

• 文章作者和發(fā)表刊物

3、有可能的話最好是找一篇與這種反應(yīng)有關(guān)的綜述文章，了解有關(guān)反應(yīng)適用范圍和局限性，這也是最快入門的方法。

4、打印整篇文章， 而不是只要你剛好在用的那幾頁(yè)。

5、選一個(gè)procedure跟著做， 一般文獻(xiàn)報(bào)道的操作步驟是他人花了很長(zhǎng)時(shí)間摸索的，我們一般情況下不要輕易去更改加料的摩爾比，溶劑量，加料順序（許多反應(yīng)加料次序不能顛倒，否則會(huì)得不到產(chǎn)物，甚至得到副產(chǎn)物）以及反應(yīng)溫度等。

二、實(shí)驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作及注意事項(xiàng)

• 一個(gè)完美的反應(yīng)：試劑能買到，也不很貴，而且實(shí)驗(yàn)室就有現(xiàn)成的。很清楚反應(yīng)要進(jìn)行多長(zhǎng)時(shí)間，要做多大規(guī)模。 產(chǎn)物穩(wěn)定， 能夠被保存下去。

• 開始之前，確定所有的試劑是否有足夠量。
  

• 找出與你的反應(yīng)體系最相似的文獻(xiàn)操作。

• 如果起始原料不貴， 可以嘗試做 1 mmol 或 250 毫克規(guī)模的反應(yīng)。

• 如果起始原料比較貴，做你認(rèn)為有把握完成的最小的規(guī)模。

• 在早晨開反應(yīng)， 留出足夠的時(shí)間監(jiān)控反應(yīng)， 準(zhǔn)確記錄反應(yīng)需要多長(zhǎng)時(shí)間。(對(duì)于成熟的反應(yīng)，在保證安全和遵守實(shí)驗(yàn)室規(guī)定的前提下，可以晚上回流， 第二天早上處理反應(yīng)，這樣可以節(jié)約時(shí)間）

• 攪拌、加料速度和溫度這些參數(shù)都是可以控制的！

• 將顏色變化、溶液狀態(tài)、TLC、純化條件以及詳細(xì)的反應(yīng)流程都應(yīng)寫到實(shí)驗(yàn)記錄本上。

• 如果在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)問題， 首先要想想是不是實(shí)驗(yàn)技術(shù)上有問題，把避免這些問題的想法記錄下來(lái)。

• 如有可能，請(qǐng)嘗試鑒別出反應(yīng)生成的每一個(gè)產(chǎn)物（用核磁共振譜）。

• 拿到產(chǎn)物，試著將產(chǎn)品放置一段時(shí)間， 觀察其對(duì)酸敏感性（硅膠板上分解或?qū)DCl3 有交換），揮發(fā)性（高真空是否揮發(fā)），熱穩(wěn)定性（放在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上或核磁共振管中是否有變化）。

永遠(yuǎn)不要說(shuō)：“我試了一次， 做不出來(lái)”（ Never say, "I tried it once and it did not work."） ——諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主歐內(nèi)斯特· 盧瑟福。

三、實(shí)施步驟

1、決定反應(yīng)規(guī)模

i. 做一個(gè)全新的反應(yīng)時(shí)， 如果反應(yīng)物足夠， 最好從 1 mmol 開始。 如果反應(yīng)物很珍貴， 可以把它分成3-4 份。 要是你覺得小量反應(yīng)沒有困難， 10mg 通常是最好用的選擇。

ii. 如果以前做過(guò)這個(gè)反應(yīng)， 你可以選擇做一個(gè)更大規(guī)模的反應(yīng)。 不過(guò)， 最好不要超過(guò)原來(lái)實(shí)驗(yàn)規(guī)模的 3-4 倍， 以防止反應(yīng)的效率降低。

iii. 如果你需要很多產(chǎn)物， 對(duì)相似的操作流程比較熟練，或者覺得比較有把握（如根據(jù)文獻(xiàn)） ， 你可以從 1g 甚至 5g 反應(yīng)物做起。

2、算出你要用的反應(yīng)物和試劑的量。

3、訂購(gòu)化學(xué)藥品，查出必要時(shí)要采取的純化方法。

4、預(yù)計(jì)搭裝置、做反應(yīng)和后處理要用多長(zhǎng)時(shí)間，據(jù)此規(guī)劃何時(shí)啟動(dòng)該反應(yīng)。

5、啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)。

關(guān)于選瓶子：

• 在反應(yīng)前一需要選擇好合適的瓶子大小和合適的攪拌子，千萬(wàn)不要等原料都加到一起去了發(fā)現(xiàn)瓶子小了或攪拌子小了，會(huì)導(dǎo)致很尷尬的局面。

• 該用三口瓶投料的不要為了圖省事用單口瓶投料。
  

• 對(duì)一些簡(jiǎn)單的反應(yīng)如水解，酸胺縮合等，瓶子用水洗完用丙酮涮過(guò)后，吹干既可以使用，而對(duì)一些要求嚴(yán)格的有金屬試劑參與的反應(yīng)或一些偶聯(lián)反應(yīng)，全套反應(yīng)儀器必須洗干凈，并要通過(guò)干燥箱或紅外燈干燥使用。

• 在設(shè)置小反應(yīng)時(shí)也不宜使用過(guò)大的反應(yīng)瓶，特別是在做無(wú)水無(wú)氧的反應(yīng)時(shí)，若反應(yīng)只有2-3 mL的溶液而使用50 mL的燒瓶是很難將反應(yīng)控制的很好。

• 對(duì)于均相反應(yīng)，液面不超過(guò)容器的2/3；對(duì)于非均相、回流或氣體產(chǎn)生的反應(yīng)，液面不超過(guò)1/2。

關(guān)于溶劑用量：

很多人對(duì)溶劑量把握的也不是很好，對(duì)常見的分子間的反應(yīng)，我們一般需要控制反應(yīng)體系濃度在0.1~1.0 mol/L左右（100 mg ～1－3 mL)。而分子內(nèi)的反應(yīng)我們反應(yīng)體系濃度會(huì)稀一些，這是因?yàn)橄舛饶苡行p少分子間碰撞發(fā)生副反應(yīng)的可能性。

若反應(yīng)底物只有幾十 毫克，溶劑卻用了幾十 毫升,有時(shí)不僅降低反應(yīng)的速度，而且對(duì)無(wú)水反應(yīng)，溶劑中少量水分對(duì)反應(yīng)也是致命的。

關(guān)于溫控：

對(duì)于加熱或低溫反應(yīng)，我們通常需要對(duì)內(nèi)外都進(jìn)行溫度監(jiān)控。

四、反應(yīng)監(jiān)測(cè)

反應(yīng)開始的一段時(shí)間一定要進(jìn)行監(jiān)控， 直到反應(yīng)進(jìn)行完。

現(xiàn)在大家更多地依賴HPLC、GC、NMR或LC-MS等檢測(cè)手段，在一定程度上忽視了傳統(tǒng)的TLC檢測(cè)，請(qǐng)大家記住：TLC是有機(jī)合成化學(xué)家的眼睛，同時(shí)我們總結(jié)了大量TLC的資料。

我們不能單純根據(jù)LCMS或自己主觀臆斷來(lái)判斷一個(gè)反應(yīng)的失敗。如果各化合物極性很接近，我們可采用交叉點(diǎn)板，二維TLC，多次展開等方式進(jìn)行TLC檢測(cè)。

五、后處理

反應(yīng)根據(jù)淬滅原則淬滅后一定要馬上將粗產(chǎn)品處理出來(lái)，嚴(yán)禁過(guò)夜，這可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品變壞。

關(guān)于各種各樣的后處理方式，我們同時(shí)做了總結(jié)：

六、失誤總結(jié)

1、看文獻(xiàn)不仔細(xì)，忽視反應(yīng)濃度，加料順序，過(guò)分迷信文獻(xiàn)中的反應(yīng)時(shí)間，忽視文獻(xiàn)中反應(yīng)所用試劑的純度或規(guī)格。

2、選擇反應(yīng)容器或攪拌子不當(dāng)，反應(yīng)容器不夠干凈，無(wú)水反應(yīng)容器不夠干燥（NaH, LAH, 有機(jī)鋰試劑, 有機(jī)錫試劑, 硼烷等參與的反應(yīng)），試劑不夠干燥，試劑易變質(zhì)純度或濃度不高（EDCI，CDI, 有機(jī)鋰試劑, 有機(jī)錫試劑, 硼烷, 含配體的鈀催化劑等）。

3、投料過(guò)快反應(yīng)溫度失控，誤認(rèn)為體系內(nèi)外溫度一致（溫度要求嚴(yán)格的反應(yīng)，內(nèi)外都需要溫度計(jì)）

4、擅自更改放大反應(yīng)濃度，與小試的不一致

5、放大時(shí)過(guò)度延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，需要及時(shí)監(jiān)測(cè)反應(yīng)，不能盲目延長(zhǎng)時(shí)間。

6、萃取時(shí)體系未調(diào)到合適的pH值，如產(chǎn)物是胺，但是體系是酸性的，這個(gè)估計(jì)萃不出來(lái)

7、胺類化合物純化前硅膠未堿化處理

8、化合物沒拿到，就倒掉所有廢液和固體。

9、爬板時(shí)，忘記取出TLC板，直到溶劑爬到頭。

10、忘記稱量瓶重（建議每一個(gè)反應(yīng)瓶定期稱重）。

11、分液時(shí)忘記及時(shí)關(guān)閉分液漏斗的旋塞，或長(zhǎng)時(shí)間靜置底下沒有接收瓶，回頭一看什么都沒了。

12、過(guò)柱子的時(shí)候把產(chǎn)物給弄沒了。關(guān)于過(guò)柱子的總結(jié)：

13、柱子走干了。

14、旋蒸的時(shí)候，含產(chǎn)物的燒瓶一頭扎進(jìn)水浴鍋。

15、旋蒸的時(shí)候忘開真空…..

16、旋蒸時(shí)不停的暴沸。

17、把反應(yīng)液倒進(jìn)旋開塞子的分液漏斗。

18、攪拌子連同反應(yīng)液一起到進(jìn)分液漏斗，結(jié)果攪拌子搞破分液漏斗

19、做NMR時(shí)，僅有氘代溶劑，忘加…

20、相信自己的記憶力很好，多個(gè)樣品不寫標(biāo)簽，第二天后悔莫及

21、忘記開循環(huán)水。

22、相信溶劑絕對(duì)純凈絕對(duì)無(wú)水。

23、直道要處理反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)少加一底物

24、投料時(shí)，加錯(cuò)原料

25、投料前不確認(rèn)原料。

26、投料的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)瓶小了

27、淬滅反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)瓶太小了

28、取樣時(shí)，搞破瓶子

29、計(jì)算投料配比時(shí)，沒有考慮原料的含量。見：

30、計(jì)算投料配比時(shí)，搞錯(cuò)一個(gè)小數(shù)點(diǎn)。

31、相信一個(gè)不可靠的反應(yīng)能發(fā)生奇跡。

32、分液時(shí)，把產(chǎn)物層丟棄。

33、攪拌子打破瓶子。

34、為取出產(chǎn)物，惟有搞破瓶子。

35、反應(yīng)瓶滑進(jìn)油浴鍋。

36、溫控失靈。

37、沖料。小技巧見：

38、減壓蒸餾暴沸。

39、使用乙醚，老打瞌睡。

40、多組分平行試驗(yàn)，混亂了批號(hào)。

41、過(guò)夜反應(yīng)時(shí)，循環(huán)水管從冷凝器上脫落。

42、洗瓶子時(shí)打破瓶子。

43、在封閉的體系中進(jìn)行有氣體釋放的反應(yīng)。

44、萃取時(shí)，死活不分層。

45、切鈉塊時(shí)，打了一個(gè)噴嚏。

46、打開冰箱，忘記關(guān)；從冰箱取出試劑，忘記歸。

47、別人拿走你稱量好的瓶子。

48、已經(jīng)是晚上9 點(diǎn)，你的玻璃儀器沒有一件是干凈的。

49、爬板時(shí)，又爬到天上了。