你是不是也這樣：剛搓完一頓火鍋烤肉、大魚大肉，肚子明明已經(jīng)溜圓，但心里還總覺得缺點(diǎn)啥，總覺得這頓飯不夠“完整”，于是又默默盤算著再來點(diǎn)蛋糕、奶茶或水果？

難道我們真的有兩個(gè)胃，一個(gè)用來裝正餐，一個(gè)用來裝甜點(diǎn)？這“甜咸永動(dòng)機(jī)”背后，難道只是簡(jiǎn)單的口味偏好嗎？

最近，由丹麥學(xué)者發(fā)表在Nature子刊上的一篇文獻(xiàn)[1]告訴我們：這可能不是簡(jiǎn)單的“口味”問題，而是一條連接腸道、大腦、食欲的調(diào)控通路在起作用，甚至還關(guān)乎我們的睡眠、生育和壽命！

腸道也能“品嘗”蛋白質(zhì)？

為了探究身體如何“知道”蛋白質(zhì)攝入的，研究者們選用了利用基礎(chǔ)代謝和信號(hào)通路與人類高度相似、觀察方便、生命較短利于衰老研究的果蠅。

他們給果蠅喂食了“量大管夠”的富含蛋白質(zhì)的酵母，相當(dāng)于我們吃了很多肉。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

1. 吃飽蛋白質(zhì)的果蠅，對(duì)蛋白質(zhì)（酵母）的食欲明顯下降了；

2. 與此同時(shí)，它們對(duì)糖水（甜食）的渴望卻顯著增加了！

圖注：果蠅攝入酵母或糖后的食欲變化

蛋白質(zhì)雖然激發(fā)了飽腹的信號(hào)，但同時(shí)也會(huì)激發(fā)另一種對(duì)糖的食欲，使果蠅們轉(zhuǎn)而去尋求“餐后小甜點(diǎn)”。這完美復(fù)現(xiàn)了我們開頭“吃完大魚大肉就想吃甜的”這個(gè)現(xiàn)象。那么，這個(gè)“口味轉(zhuǎn)換”是如何做到的呢？

食物的美味由舌上的味蕾“上傳”，而營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)則是由腸道感知、“上傳”的。我們的腸道里有一種腸內(nèi)分泌細(xì)胞（EECs），它能直接“品嘗”進(jìn)入腸道的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并且在感知到蛋白質(zhì)時(shí)，會(huì)分泌一種叫速激肽（簡(jiǎn)稱Tk）的激素。

于是，研究者干擾了果蠅EECs產(chǎn)生Tk的過程，結(jié)果，即使果蠅已經(jīng)吃了很多酵母，卻依然胃口大開，而對(duì)糖水則興趣平平。也就是說，Tk就是腸道感知蛋白質(zhì)后，發(fā)出的“口味改變”信號(hào)！

圖注：腸道分泌的Tk調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的食欲偏好

既然鎖定了關(guān)鍵信號(hào)，那么問題自然來了：EECs又是如何精準(zhǔn)地“知道”我們吃到了蛋白質(zhì)呢？研究者深入探索了EECs細(xì)胞的感應(yīng)通路，發(fā)現(xiàn)：這種感知其實(shí)結(jié)合了直接和間接兩種方式。

直接感知氨基酸

首先，蛋白質(zhì)的基本單位是氨基酸。而EECs的細(xì)胞膜上有個(gè)蛋白“搬運(yùn)工”Slimfast（Slif蛋白），能識(shí)別并把氨基酸運(yùn)進(jìn)細(xì)胞內(nèi)。

氨基酸進(jìn)入后，就會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)的TOR信號(hào)通路（感知營(yíng)養(yǎng)、與壽命高度相關(guān)的核心通路），從而生產(chǎn)更多的Tk，為后續(xù)的釋放做好準(zhǔn)備。而如果抑制TOR通路或Slif蛋白，Tk的生產(chǎn)和釋放就會(huì)減少，在細(xì)胞內(nèi)“堆積”。

圖注：蛋白信號(hào)通過slif轉(zhuǎn)運(yùn)，激活TOR通路調(diào)控Tk生產(chǎn)

間接感知代謝壓力

除了直接感受，細(xì)胞還能通過TrpA1離子通道感知另一種與蛋白相關(guān)的“間接信號(hào)”——高蛋白飲食會(huì)增加腸道的代謝負(fù)擔(dān)，促進(jìn)ROS產(chǎn)生，從而激活TrpA1通道，同樣能夠促進(jìn)Tk的釋放。

圖注：TrpA1通道感知腸道環(huán)境促進(jìn)Tk的釋放

也就是說，腸道對(duì)蛋白質(zhì)的反應(yīng)不僅僅取決于吃了什么、吃了多少，還可能與身體整體代謝狀態(tài)和腸道環(huán)境有關(guān)！神奇的是，無論是直接吃肉（酵母）、吃純化的酪蛋白，還是直接喂氨基酸混合物，腸道都能準(zhǔn)確捕捉到“蛋白質(zhì)”信號(hào)，有效激活Tk的釋放。

圖注：任何形式的蛋白質(zhì)都可以被“識(shí)別”

并且，這種機(jī)制并非是果蠅獨(dú)有的！研究者在小鼠身上也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象：高蛋白飲食同樣會(huì) 上調(diào)小鼠腸道中類似Tk的基因Tac1的表達(dá)，并升高血液中相應(yīng)的肽類物質(zhì)——P物質(zhì)水平。

在體外培養(yǎng)的小鼠腸道類器官中，抑制TOR或TRPA1通路，也同樣會(huì)影響Tac1的表達(dá)和P物質(zhì)的釋放。也就是說，這條通路在包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中也可能存在！

圖注：小鼠中的Tk受營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境傳感器TOR和TRPA1的調(diào)節(jié)

當(dāng)然，這些激素肽最終的“使命所在”，都是要調(diào)控我們大腦的食欲。那么，既然腸道的感知這邊已經(jīng)清晰了，大腦這邊呢？

從腸道到大腦的食欲調(diào)節(jié)

研究發(fā)現(xiàn)，Tk并不直接作用于大腦，而是扮演了“信使”角色：它會(huì)作用于大腦中負(fù)責(zé)產(chǎn)生AKH的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（APCs）表面上的Tk的受體——TkR99D。

APCs被Tk激活后，會(huì)大量釋放另一種叫做AKH（脂動(dòng)員激素）的激素。AKH的功能與我們?nèi)祟惖囊雀哐撬胤浅Ｏ嗨疲饕?fù)責(zé)在需要時(shí)動(dòng)員身體儲(chǔ)存的能量，調(diào)節(jié)血糖和代謝。

圖注：果蠅體內(nèi)的受體分布情況

所以，整個(gè)信號(hào)的傳遞就清晰了：

吃蛋白質(zhì)→腸道EECs感知→釋放Tk→作用于大腦APCs上的TkR99D受體→APCs釋放AKH→最終調(diào)節(jié)全身代謝和食欲。

如果阻斷這個(gè)傳遞鏈的任何一個(gè)環(huán)節(jié)，比如人為“去除”APCs上的Tk受體，或者抑制腸道Tk的產(chǎn)生、干擾腸道對(duì)蛋白質(zhì)的感知等，AKH激素就不會(huì)被釋放。

圖注：腸道來源的Tk調(diào)節(jié)果蠅的AKH信號(hào)傳導(dǎo)

于是，AKH的減少就會(huì)產(chǎn)生類似抑制Tk的效果：果蠅對(duì)蛋白質(zhì)（酵母）的食欲始終如一、持續(xù)旺盛，不再想換換口味吃糖。

圖注：Tk通過果蠅的AKH信號(hào)調(diào)節(jié)飲食選擇

而最重要的是，這條由腸道Tk啟動(dòng)，經(jīng)由大腦AKH放大的食欲調(diào)節(jié)通路，其影響力可遠(yuǎn)不止選擇“吃蛋白”還是“吃糖”！因?yàn)樗€與睡眠、性能力，甚至壽命息息相關(guān)！

抑制“蛋白飽腹信號(hào)”竟能延壽25%+？

延壽25%+！

研究者們發(fā)現(xiàn)，不論是從“源頭”減少腸道分泌Tk，還是阻斷大腦接收Tk，還是直接減少大腦分泌AKH，還是干擾身體細(xì)胞接收AKH信號(hào)，這些果蠅的壽命都顯著延長(zhǎng)：壽命的中間值足足延長(zhǎng)了25%以上！反之，持續(xù)激活腸道Tk釋放的果蠅，則慘遭“折壽”。

圖注：抑制Tk-AKH途徑延長(zhǎng)了果蠅的壽命

而這現(xiàn)象，簡(jiǎn)直與蛋白質(zhì)限制“不謀而合”！所以，真相可能不是蛋白質(zhì)在“催人老”，而是過量蛋白質(zhì)攝入后激活的Tk-AKH信號(hào)通路在折損壽命！

但代價(jià)是…生育力下降？

但是，“活得久”和“生得多”之間，總是有些矛盾，動(dòng)物們的食欲調(diào)控機(jī)制也有一部分是為尋找這種延壽和生育的平衡。而研究者發(fā)現(xiàn)，Tk-AKH途徑也參與了這場(chǎng)平衡的調(diào)控：

研究者們對(duì)一些雌性果蠅進(jìn)行了“基因改造”，抑制了它們的Tk-AKH途徑。結(jié)果，它們的壽命雖然明顯延長(zhǎng)，但后代數(shù)量（繁殖能力）卻比正常果蠅略有下降了；而如果反過來“強(qiáng)行”激活腸道Tk釋放，也會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的失衡，降低果蠅的生育力。

圖注：Tk-AKH調(diào)節(jié)對(duì)雌性果蠅繁殖力的影響

也就是說，“蛋白質(zhì)充足”可能才是身體“優(yōu)先繁殖”的信號(hào)，而抑制它才能讓身體的更多“資源”用來維持生存和延壽~這也與熱量限制、蛋白質(zhì)限制等抗衰方法可能會(huì)出現(xiàn)的生育力下降現(xiàn)象類似。

調(diào)節(jié)睡眠

除此之外，在動(dòng)物（和人類），的世界里，“吃飽”和“睡覺”總是相互關(guān)聯(lián)的。食物短缺時(shí)，AKH就會(huì)被釋放，抑制睡眠并增加活動(dòng)，讓動(dòng)物將更多的時(shí)間用來覓食[2]。

于是，研究者們把果蠅放進(jìn)特制的“睡眠監(jiān)測(cè)儀”里，觀察它們?cè)诓煌嬍澈蟮乃摺＝Y(jié)果發(fā)現(xiàn)，吃了高蛋白食物的果蠅在白天的“午睡”的時(shí)間相比吃糖水的果蠅明顯更少。

而當(dāng)人為地“阻斷”了Tk-AKH對(duì)食欲的調(diào)節(jié)后，即使果蠅吃了足夠的蛋白，白天睡眠的時(shí)間也會(huì)變長(zhǎng)，變得和吃了糖水的果蠅相同甚至更多。

圖注：飲食對(duì)睡眠和活動(dòng)模式受到果蠅腸道Tk-AKH通路的影響

也就是說，當(dāng)吃了高蛋白食物，Tk-AKH通路就會(huì)被激活，減少果蠅的睡眠時(shí)間，而這看似提神的“好處”，久而久之可能會(huì)干擾寶貴的睡眠節(jié)律。

所以，看似簡(jiǎn)單的“吃完肉就想吃甜”的背后，關(guān)聯(lián)著調(diào)控壽命的密碼！Tk-AKH通路的影響力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了簡(jiǎn)單的蛋白與糖的食欲調(diào)節(jié)，將飲食與睡眠、生育甚至壽命連接在一起。

我們也期待著，隨著對(duì)飲食、食欲與壽命之間關(guān)系的深入了解，未來我們或許能夠針對(duì)Tk-AKH開發(fā)出有效、精準(zhǔn)、安全的干預(yù)手段或藥物，例如通過靶向藥物溫和抑制Tk，或者是通過特定飲食和益生菌優(yōu)化腸道信號(hào)，可以讓我們?cè)谙硎苊朗场⒈ＷC營(yíng)養(yǎng)的前提下得到長(zhǎng)壽！

—— TIMEPIE ——

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