編者按：胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）藥物如今已成為治療糖尿病和肥胖癥的重磅療法，吸引了眾多大藥企與新銳公司積極布局。目前，全球已有超過80款基于GLP-1的藥物和組合進入臨床開發階段，其中多肽療法仍是主流。在GLP-1藥物開發熱潮到來之前，藥明康德旗下的WuXi TIDES就已圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺，提供所有類型的多肽，包括線性、環狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯物的合成服務，支持從藥物發現、CMC開發到商業化生產的各個階段，助力合作伙伴更高效地為患者提供持久和便捷的GLP-1療法。日前發布的藥明康德2025年Q1業績報告顯示，WuXi TIDES多肽產能仍將繼續擴展，預計2025年底多肽固相合成反應釜總體積將提升至>100,000L。首款GLP-1藥物Byetta（exenatide）藥物在20年前獲FDA批準上市。在Byetta獲批20周年之際，本文將分享GLP-1藥物的發展歷程。

極致賦能：推動GLP-1創新療法快速開發

2020年，一家名為Neuraly（韓國D&D Pharmatech的重要子公司）的小型生物技術公司找到了藥明康德，提出了一個看似不可能完成的任務。

D&D Pharmatech當時正在推進的重點項目之一是DD01，這是一種與聚乙二醇偶聯的環肽分子，同時靶向GLP-1受體與胰高血糖素受體（GCGR），在糖尿病、肥胖、代謝障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）等疾病治療中有巨大潛力。

與常規的多肽藥物相比，DD01需要更為復雜的生產工藝。然而，留給項目團隊的時間僅短短數月：他們需要在4個月內完成用于毒理研究的原料，并在11個月內進一步完成GMP原料、制劑、CMC申報資料等相關工作，用于IND的申報。

“這個目標時間很短。由于我們的環肽結構和額外的偶聯工序，我知道整個化學合成環節極具挑戰。”時任Neuraly技術開發和生產制造執行總監（現任產品研發和生產制造高級副總裁）Yen-Huei Lin博士回憶道，“我們是一家小公司，所以我們需要的不是簡單一家供應商，而是一支真正理解我們需求、理解我們難處的團隊，一道合作。考慮到他們的透明度、能力以及合作精神，我們最終選擇了藥明康德。”

通過對項目的整體評估，團隊找到了DD01項目的關鍵攻關點：環肽結構復雜，偶聯前后均需要純化工作；在GMP方面，原料也需要分別滿足毒理研究和人體研究需求。

考慮到化學合成工藝的復雜性，唯有一邊合成，一邊探索，才能找到最佳的合成路徑。為此，團隊并行啟動了三個合成方案，經過試錯快速確定線性合成無法規模化生產——即便經過優化，所合成的多肽API純度也只有5%。

于是合成團隊另辟蹊徑，在接下來的6周內進行了20多個工藝條件的篩選，在一條全新開發的合成路徑中找到了解決方案，將純度提升了3-4倍，完成了客戶所需的所有材料，而時間甚至比客戶計劃的還要提前一個月。

“藥明康德有足夠的能力與資源，在整個流程中不斷解決問題，并遵守了時間上的承諾。在短短10個月里就完成申報材料的提交，這樣的效率和質量在其他地方是找不到了。”Yen-Huei Lin博士補充道。

Neuraly公司僅僅是藥明康德賦能GLP-1創新藥開發的案例之一。今年摩根大通醫療健康大會的報告指出，2024年，藥明康德賦能的臨床階段GLP-1管線從13個增加到20個。其中包括9個臨床期多肽藥物和11個臨床期小分子藥物，積極助力新一代GLP-1藥物早日觸達患者。

雖然GLP-1藥物如今已經成為多家大型藥企和新銳生物技術公司爭相投入的熱點領域，但是它們最初的開發歷程需要面對多種挑戰。從GLP-1多肽的發現到首款GLP-1藥物上市，匯集了科學界和產業界多位科學家40多年的努力。20年前的4月28日，Byetta（exenatide）獲FDA批準用于治療2型糖尿病，成為全球首個問世的GLP-1藥物。下面讓我們來回顧一下GLP-1藥物開發的歷史。

解開GLP-1之謎

GLP-1藥物的歷史可以追溯到上世紀60年代，當時，麻省總醫院（MGH）的Joel Habener博士團隊發現并克隆了編碼胰高血糖素前體的基因，隨后發表論文顯示胰高血糖素是一個包含124個氨基酸的多肽前體的切割產物。然而，這個多肽前體不但包含胰高血糖素，還包含一段與其結構相似的氨基酸序列。這段序列由37個氨基酸組成，后來被命名為胰高血糖素樣肽-1。

隨后，Daniel Drucker博士加入了Habener博士的實驗室，并與同在MGH的Svetlana Mojsov博士合作，對GLP-1的作用機制展開深入研究。他們發現，食物攝入后，腸道釋放的GLP-1不但增強胰島素分泌，還抑制胰高血糖素的釋放并減緩胃排空速度。Mojsov博士更確定了GLP-1的第7至第37個氨基酸的序列是其活性成分，合成了這一活性片段并且驗證了它的功能。1987年，一項包含7名志愿者的臨床研究顯示，輸注GLP-1能夠提高血液胰島素水平并降低血糖。

與此同時，哥本哈根大學的Jens Juul Holst教授通過研究接受腸道手術的患者，獨立證實了GLP-1的存在及其降糖作用。這些科學家因為在發現GLP-1方面的卓越貢獻已經獲得多個獎項的表彰，包括2024年和近期發布的。

▲Daniel J. Drucker、Joel Habener、Jens Juul Holst、Lotte Bjerre Knudsen和Svetlana Mojsov（從左至右）因為在GLP-1生物學和藥物開發方面的貢獻而獲得生命科學突破獎

雖然GLP-1為降低血糖提供了全新工具，但是將它開發成為藥物卻面臨著巨大的挑戰。這是因為GLP-1在體內的半衰期僅有幾分鐘，極易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解和被腎臟排出。因此，如何提高GLP-1的穩定性成為藥物研發人員開發的重要方向。意想不到的是，首款獲批GLP-1藥物的成功關鍵，竟是源于一個在蜥蜴毒液中的意外發現……

來自蜥蜴毒液的突破

20世紀80年代，在科學家們研究人類GLP-1的同時，美國國立衛生研究院（NIH）的Jean-Pierre Raufman博士和John Pisano博士也在研究多肽激素。他們的研究方向是從動物毒液中尋找能夠刺激胰島細胞的激素，而效果最好的毒液來自稱為希拉毒蜥（Gila monster）的蜥蜴。Raufman博士后來與內分泌學家John Eng博士合作，發現了希拉毒蜥毒液中刺激胰島細胞的激素，將它們命名為exendin-3和exendin-4。

Eng博士敏銳地覺察到exendin-4可能成為一種治療糖尿病的新方式，因為它與GLP-1非常類似。人類GLP-1在血液中的半衰期只有幾分鐘，而exendin-4的半衰期則長達幾個小時，因此具備更好的成藥潛力。不過最初，他的想法并沒有得到醫藥公司的青睞，當時針對GLP-1的研究主要聚焦于如何延長GLP-1的效果，研究方向包括優化GLP-1本身的穩定性，發掘與GLP-1受體結合的小分子藥物，以及抑制降解GLP-1的DPP-4酶活性。將蜥蜴毒液中的成分注入人體的想法，在很多人看來還是異想天開。

1996年，Eng博士在美國糖尿病協會年會上遇到了Amylin Pharmaceuticals公司的Andrew Young博士。Amylin公司當時正在開發糖尿病療法，看到exendin-4的研究后，Young博士倒是覺得這是治療糖尿病的一個新策略，不妨一試。這促成了雙方的合作，Eng博士也將exendin-4的開發權益授權給Amylin公司。

▲Exenatide分子結構（圖片來源：PubChem）

Amylin人工合成了exendin-4的類似物exenatide，隨后的臨床試驗顯示，這種新藥不但顯著降低血糖水平，而且相比胰島素，更能減少患者發生低血糖的風險。這些在真實世界中取得的結果贏得了大藥企的青睞。2002年，禮來（Eli Lilly and Company）與Amylin達成3.25億美元合作，共同開發exenatide。它在2005年4月28日獲FDA批準（商品名Byetta）用于治療2型糖尿病。

Byetta的獲批是GLP-1藥物開發歷史上的重要里程碑，然而這款藥物也存在進一步優化的空間：患者通常每天需要注射兩次，使用不夠便利。同時，由于它與人類GLP-1之間的差異較大，部分患者會產生免疫反應，產生的抗體進而降低藥物療效。因此，研發人員也在探索其它方法來提高GLP-1藥物的穩定性。

更高效、持久、便捷的GLP-1藥物

在exenatide開發的同時，諾和諾德（Novo Nordisk）的科學家們也在積極探索優化人類GLP-1穩定性的策略。最初的探索并不順利——經過了一年多的嘗試，GLP-1多肽鏈的主干半衰期只從2分鐘提高到了5分鐘。最終，Lotte Bjerre Knudsen女士率領的團隊使用脂肪酸側鏈對GLP-1進行修飾，促進了GLP-1與血液中白蛋白（albumin）的可逆結合。這種創新策略不僅保護GLP-1免于被DPP-4降解，還延緩了GLP-1在腎臟中的排出。這一系列改造帶來了利拉魯肽（liraglutide），它在2010年獲得FDA批準，是一款每日注射一次的GLP-1受體激動劑，其在血漿中的半衰期達到13個小時。

▲GLP-1、利拉魯肽和司美格魯肽的結構（圖片來源：參考資料[1]）

在利拉魯肽基礎上，Knudsen女士的團隊進一步優化了脂肪酸側鏈的設計，并且將GLP-1多肽中第8位的丙氨酸替換成α-氨基異丁酸。這一系列改良形成了司美格魯肽（semaglutide），在保持GLP-1與受體結合親和力的同時，更有效抵抗了DPP-4的降解，將半衰期延長至165個小時。它在2017年獲得FDA批準治療2型糖尿病（商品名Ozempic），患者只需每周接受一次注射。在2021年，司美格魯肽注射液再次獲得FDA的批準（商品名Wegovy），幫助肥胖和超重患者控制體重。這是自2014年以來，FDA批準的首款用于控制普通肥胖癥或超重的新藥。

注射型司美格魯肽獲批不到兩年后，口服司美格魯肽（商品名Rybelsus）也成功獲得FDA的批準上市治療2型糖尿病。Rybelsus創新地將司美格魯肽與一種名為SNAC的小分子吸收增強劑結合，使藥物更有效地在胃部被吸收，同時避免被胃中的肽酶降解。這一突破性口服GLP-1藥物，極大地提高了患者的用藥便捷性。

2022年，禮來公司的Mounjaro（tirzepatide）獲FDA批準治療2型糖尿病，它是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和GLP-1受體雙重激動劑，旨在通過同時激活兩條腸促胰島素通路改善血糖控制。Tirzepatide在2023年再度獲得FDA批準（商品名Zepbound）幫助肥胖或超重成年人減輕體重。在臨床試驗中，它將患者體重平均減少超過40斤。

總結

回顧20年來，從exenatide首次獲批至今，GLP-1藥物已歷經多次迭代與創新，注射藥物的給藥頻率從每日兩次逐步降低到每周一次，在研療法甚至達到每月或每季度一次。減重效果也從不到體重的5%提高到超過20%。同時，口服小分子藥物的成功開發，也有望進一步提高GLP-1藥物的可及性。正如GLP-1研究先驅Daniel Drucker博士所言，當前的創新雖然集中在更有效的減重治療方面，但GLP-1藥物的潛力遠未被完全挖掘。針對代謝性肝病、外周動脈疾病、帕金森病、阿爾茨海默病以及多種神經精神和成癮相關疾病的研究正在展開。或許我們僅僅見證了GLP-1藥物新時代的黎明，未來的創新浪潮依然前景無限。

參考資料：

[1] Friedman (2024). The discovery and development of GLP-1 based drugs that have revolutionized the treatment of obesity. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.2415550121

[2] Exendin-4: From lizard to laboratory...and beyond. Retrieved March 25, 2025, from https://www.nia.nih.gov/news/exendin-4-lizard-laboratory-and-beyond

[3] Parkes et al., (2012). Discovery and development of exenatide: the first antidiabetic agent to leverage the multiple benefits of the incretin hormone, GLP-1. Expert Opin Drug Discov., doi: 10.1517/17460441.2013.741580.

[4] Lizard-Linked Therapy Has Roots in the Bronx. Retrieved April 7, 2025, from https://www.nytimes.com/2002/09/21/business/lizard-linked-therapy-has-roots-in-the-bronx.html

[5] Eng et al., (1992). Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. JBC, DOI: 10.1016/S0021-9258(18)42531-8

[6] Nature’s ‘Swiss Army Knife’: What Can We Learn From Venom? Retrieved April 7, 2025, from https://www.nytimes.com/2024/11/13/magazine/venom-animals-drugs-ozempic.html

[7] Amylin and Lilly Announce FDA Approval of BYETTA(TM) (Exenatide) Injection. Retrieved April 7, 2025, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/amylin-and-lilly-announce-fda-approval-byettatm-exenatide

[8] Ducker, (2024). Discovery of GLP-1–Based Drugs for the Treatment of Obesity. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMcibr2409089

[9] Harvard Medical School Researcher Wins 2025 Breakthrough Prize for Work on GLP-1. Retrieved April 8, 2025, from https://hms.harvard.edu/news/harvard-medical-school-researcher-wins-2025-breakthrough-prize-work-glp-1

[10] Setauket scientist Andrew Young’s work paves way for drugs like Ozempic. Retrieved April 15, 2025, from https://tbrnewsmedia.com/setauket-scientist-andrew-youngs-work-paves-way-for-drugs-like-ozempic/

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