免疫系統擁有幫助抵抗疾病的T 細胞。T 細胞就像士兵，幫助身體對抗腫瘤。然而，腫瘤細胞可以通過膜蛋白PD-L1來逃避免疫系統的這種攻擊。PD-L1通過附著在T細胞上稱為PD-1（CD279）和B7.1（CD80）的受體起作用。PD-1和B7.1都可以使 T細胞失活。

靶向膜蛋白PD-L1，治療腫瘤

理論上，阻斷 PD-L1可以防止腫瘤細胞通過PD-1和B7.1使T 細胞失活。PD-1/PD-L1免疫療法旨在利用人體自身的免疫系統抗擊腫瘤，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使腫瘤細胞死亡，從而改善患者總生存期。然而，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，在臨床試驗中大多數腫瘤類型的實際響應率，只有10%-30%。

研究發現，有些腫瘤細胞表面不表達PD-L1，而是通過外泌體PD-L1發揮免疫抑制作用。這些包被著PD-L1的外泌體從腫瘤細胞上脫落下來，并通過淋巴系統或血液流到淋巴結，遠程影響并阻止免疫細胞確定腫瘤的位置以發起抗癌攻擊。

盡管PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療在皮膚黑色素瘤和粘膜黑色素瘤中取得成功，但在葡萄膜黑色素瘤 (UM)中的反應相當有限。大多數UM病例腫瘤細胞表現為PD-L1陽性，但是臨床研究表明UM患者對抗PD1/PD-L1治療耐藥，其中原因尚未明確。2023年5月，Cell Discovery雜志發表題為Nuclear PD-L1 promotes EGR1-mediated angiogenesis and accelerates tumorigenesis的研究論文，揭示UM患者對抗PD1/PD-L1治療耐藥的機制。其中講到腫瘤細胞與內皮細胞的互作，并促進細胞促血管化的表型，值得關注！

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院范先群院士團隊多年來一直致力于UM的臨床治療和基礎研究。依托臨床樣本資源，研究人員首先發現UM中細胞核PD-L1表達水平升高，且與不良預后相關。

進一步研究發現，細胞核PD-L1對UM細胞的增殖和遷移能力無明顯影響，但是能顯著促進細胞促血管化能力。

機制上，nPD-L1促進p-STAT3結合到EGR1，導致EGR1介導的血管生成的激活。

在治療上，組蛋白HDAC2的抑制恢復了PD-L1的正常乙酰化水平，阻止其核易位，從而減弱腫瘤血管生成。

這篇文獻中各種組學，實驗非常全面，尤其是血管內皮細胞相關實驗，值得學習！

參考資料：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00521-7