【導讀】TMCO3在許多腫瘤中高度表達。然而，TMCO3 影響肝細胞癌（HCC）進展的潛在機制仍不清楚。

4月26日，華中科技大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“m6A-Mediated TMCO3 Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression by Facilitating the Membrane Translocation and Activation of AKT”，本研究中，本研究通過甲基化 RNA 免疫沉淀測序（MeRIP-seq）和 RNA 測序（RNA-seq），在三對肝細胞癌（HCC）患者的腫瘤樣本與相鄰非癌組織中篩選出 N6-甲基腺苷（m6A）修飾水平較高的分子 TMCO3。隨后通過體內和體外實驗驗證了 TMCO3 在 HCC 中的致癌作用。后續(xù)實驗表明，TMCO3 可通過PI3K途徑直接激活 AKT，從而促進 HCC 的進展。最后通過原位治療模型和流體動力尾靜脈注射治療模型進一步闡明了 TMCO3 在 HCC 中的致癌作用。這些發(fā)現(xiàn)可為肝細胞癌（HCC）患者提供潛在的靶向 AKT 治療目標，并驗證 HCC 中可能的預后標志物。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504187

背景知識

01

肝細胞癌（HCC）作為最常見的肝癌類型，是全球癌癥相關死亡的第四大原因。HCC 的高死亡率主要歸因于晚期 HCC 以及較高的轉移或復發(fā)率。盡管目前擁有先進的外科技術，但仍有一些晚期 HCC 或轉移患者在臨床上難以治愈，這凸顯了探究 HCC 進展的分子機制的重要性。

PI3K/AKT通路的激活依賴于諸如胰島素樣生長因子 1（IGF-1）、表皮生長因子（EGF）等細胞因子的刺激。AKT 本身的激活則依賴于包括 PI3K 亞基、PDK1和mTORC2等分子的催化作用。AKT 激活的前提是其從細胞質向膜的轉移，在膜上聚集。聚集后，AKT 與磷脂酰肌醇 3，4，5-三磷酸（PIP3）結合，通過 PDK1 激活 T308 位點開始 AKT 的磷酸化，隨后 mTORC2 通過刺激 S473 位點完成 AKT 的激活。本研究發(fā)現(xiàn)，在 IGF-1 的刺激下，TMCO3 能夠促進 AKT 在膜上的聚集并參與其激活。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)這種激活是由于 TMCO3 上第 85 位絲氨酸殘基受到刺激所致，從而為 AKT 上游調節(jié)分子提供了新的潛在靶點。

TMCO3 在體內和體外促進肝細胞癌的增殖和轉移

02

為了更深入地探究 TMCO3 在肝細胞癌（HCC）中的作用，研究人員在 C57BL/6 小鼠體內通過流體動力學共注射了 c-Met 和 N90-β-連環(huán)蛋白構建體以及 PT3-Ctrl/TMCO3（小鼠）質粒。隨后，研究人員分別構建了 MHCC97H 過表達 TMCO3 和 HLF 敲低 TMCO3 的穩(wěn)定細胞系，并驗證了它們的 mRNA 表達水平。為了進一步探究 TMCO3 對肝細胞癌（HCC）轉移的影響，研究人員使用 MHCC97H 細胞系的對照組和過表達 TMCO3 組構建了原位異種移植模型和裸鼠尾靜脈模型。六周后，與對照組相比，過表達 TMCO3 組顯著增強了 HCC 細胞在肝臟中形成繼發(fā)性病灶的能力。體外實驗中，集落形成實驗和 CCK-8 實驗表明，TMCO3 過表達導致 MHCC97H 細胞增殖增加和集落數(shù)量增多，而在 HLF 細胞中敲低 TMCO3 則產生了相反的結果。此外，遷移和侵襲實驗表明，過表達 TMCO3 的 MHCC97H 細胞遷移和侵襲能力增強，在傷口愈合實驗中也觀察到了類似的效果。而在 HLF 細胞中敲低 TMCO3 則產生了相反的效果。

TMCO3 在體內和體外均促進肝細胞癌的增殖和轉移

總的來說，本研究結果表明 TMCO3 能夠在體內和體外促進肝細胞癌（HCC）的進展和轉移。

結論

03

總之，本研究顯示，在肝細胞癌（HCC）中高表達且具有高 m6A 修飾水平的 TMCO3 分子通過 PI3K/AKT 通路參與 AKT 的調節(jié)，最終促進肝細胞癌的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)表明 TMCO3 可作為肝細胞癌的有用生物標志物，靶向 TMCO3 的治療策略可能為肝細胞癌提供潛在的治療途徑，尤其是對于 PI3K/AKT 通路高度激活的肝細胞癌患者。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504187

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