【導讀】研究結果共同表明，FBL 對肝細胞癌（HCC）癌細胞在體外和體內的生長均有促進作用。

4月27日，鄭州大學/華東師范大學研究團隊合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“FBL promotes hepatocellular carcinoma tumorigenesis and progression by recruiting YY1 to enhance CAD gene expression”，本研究中，研究人員發現纖維蛋白（FBL），是 HCC 發生發展的重要因素。研究人員通過一系列體外和體內生物學實驗來探究 FBL 的潛在機制。FBL 敲低抑制了 HCC 細胞的增殖。研究人員還發現氟達拉濱磷酸鹽是 FBL 的一種新型抑制劑，可在體外和體內抑制 HCC 生長。氟達拉濱磷酸鹽已被證明可協同增強侖伐替尼的抗腫瘤活性。本研究強調了 FBL-YY1-CAD 軸在肝細胞癌（HCC）中的促癌作用，并確定了磷酸氟達拉濱是 FBL 的一種新型抑制劑。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07684-z#Sec11

背景知識

01

肝細胞癌（HCC）約占原發性肝癌的 90%，仍是一種高度致命的惡性腫瘤。對于晚期 HCC 患者，最初的選擇性治療藥物是索拉非尼，它作為標準治療方案已超過十年。然而，治療效果遠未令人滿意，與安慰劑相比，索拉非尼僅能使 HCC 患者的生存期延長 2.8 個月。隨著免疫檢查點抑制劑聯合療法的出現，晚期 HCC 的治療發生了轉變。盡管取得了進展，但復發性 HCC 的發生率仍然很高，且會進展到無法治愈的晚期階段。因此，迫切需要在 HCC 中確定新的治療靶點。目前最常用的 HCC 篩查生物標志物是循環甲胎蛋白（AFP），但在早期 HCC 篩查中的診斷效果并不理想。因此，尋找更準確的 HCC 生物標志物仍然十分緊迫，尤其是用于早期診斷和監測治療效果。

越來越多的證據表明表觀遺傳失調有助于肝細胞癌（HCC）的發展和進展。近年來，表觀遺傳藥物得到了廣泛研究，其中許多藥物目前正在進行血液系統惡性腫瘤的臨床試驗。美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的首批表觀遺傳藥物包括 DNA 甲基轉移酶（DNMT）抑制劑和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，這些藥物正在對肝細胞癌等腫瘤進行實驗性測試。然而，盡管在臨床前研究中取得了令人鼓舞的結果，但針對表觀遺傳因素的治療藥物尚未進入 III 期臨床試驗，原因是擔心患者的安全性。對表觀遺傳改變的詳細研究將有助于研究人員確定新的靶點，從而提高早期診斷率和治療反應率。

FBL在體內外均可促進肝癌細胞增殖

02

隨后，研究人員評估了正常人肝細胞系（HL-7702）和肝細胞癌（HCC）細胞系中 FBL 蛋白和 mRNA 的水平。值得注意的是，HCC 細胞系中的 FBL 表達高于 HL-7702 細胞系。鑒于 Huh-1 和 HCCLM3 細胞系中 FBL 表達水平較高，研究人員隨后將分析范圍限定在這兩個細胞系。為了探究 FBL 在 HCC 增殖中的作用，研究人員利用靶向 FBL 的特異性 shRNA 建立了穩定的 FBL 敲低細胞。shFBL #2 和 shFBL #5 均成功抑制了 Huh-1 和 HCCLM3 細胞系中的 FBL 表達。結果還顯示，FBL 敲低細胞的細胞生長和集落形成顯著減少。相反，在 HepG2 細胞中過表達 FBL 導致細胞生長增加 57.7%，集落形成增加 71.1%。為了探究 FBL 在體內 HCC 腫瘤生長中的潛在作用，研究人員將 FBL 敲低細胞和對照細胞皮下注射到裸鼠體內。研究結果共同表明，FBL 對肝細胞癌（HCC）癌細胞在體外和體內的生長均有促進作用。

FBL 在體外和體內均促進肝細胞癌細胞的生長

結論

03

綜上，在本研究中，研究人員發現磷酸氟達拉濱是一種新的FBL抑制劑，其與侖伐替尼聯合可以提高肝癌的治療效果。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07684-z#Sec11

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