上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 王聰
腸道微生物群的組成部分已知與人類代謝疾病有關(guān)。在影響人類健康的微生物因素中，腸道細(xì)菌與代謝疾病的關(guān)系最為密切。盡管真菌作為腸道群落的重要成員正日益受到重視，但真菌共生體在宿主健康和疾病中的作用以及潛在的分子機(jī)制仍不清楚。優(yōu)化腸道真菌的培養(yǎng)技術(shù)和培養(yǎng)基成分對(duì)于理解腸道微生態(tài)至關(guān)重要，并將有助于更深入地了解宿主與腸道微生物群之間的相互作用。
2025 年 5 月 2 日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長濤教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰院士、龐艷莉研究員、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭明華教授及北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院汪鍇研究員團(tuán)隊(duì)合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite—CerS6—ceramide axis的研究論文。
該研究構(gòu)建了基于真菌分離芯片的腸道真菌原位培養(yǎng)及共生性評(píng)價(jià)系統(tǒng)——FOCUS-G，發(fā)現(xiàn)了適應(yīng)宿主結(jié)腸中厭氧環(huán)境的腸道共生絲狀真菌——嗅鐮刀菌（Fusarium foetens）。
基于團(tuán)隊(duì)前期建立的與宿主代謝相關(guān)的酶活篩選系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)嗅鐮刀菌顯著抑制腸源神經(jīng)酰胺合成的關(guān)鍵酶——神經(jīng)酰胺合成酶 CerS6 的活性，降低腸和循環(huán)神經(jīng)酰胺含量，顯著改善小鼠的MASH表型。
圖：論文截圖
為了明確腸道真菌共生體的作用，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于原位糞便環(huán)境培養(yǎng)的方法。利用該系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)證明了 絲狀真菌 鐮刀菌屬（
Fusarium spp.） 能夠適應(yīng)厭氧環(huán)境，并在小鼠體內(nèi)建立穩(wěn)定的定植。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種真菌在人類糞便的測序數(shù)據(jù)中具有國際普遍性。因此，他們研究了腸道真菌是否在宿主疾病中發(fā)揮作用，特別是在小鼠模型中與代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎 （MASH） 的進(jìn)展中。
研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了基于真菌分離芯片（FiChip）的腸道真菌原位培養(yǎng)及共生性評(píng)價(jià)系統(tǒng)——FOCUS-G，從而獲取更多未受人工干預(yù)且未被培養(yǎng)的真菌。利用 FOCUS-G，研究團(tuán)隊(duì)從中國五個(gè)不同地理區(qū)域志愿者的糞便樣本中系統(tǒng)地分離出了 2137 株真菌菌株。通過針對(duì)腸道真菌分離株的氧適應(yīng)性測試，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)鐮刀菌屬（
Fusarium spp.）是一組能夠適應(yīng)結(jié)腸中普遍存在的厭氧條件的腸道絲狀真菌。對(duì)全球腸道真菌研究的內(nèi)部轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（ITS）數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，證實(shí)了鐮刀真菌中的嗅鐮刀菌（Fusarium foetens）在不同人類群體的腸道中普遍存在。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，通過單次灌胃，嗅鐮刀菌能夠定植于無菌和無特定病原體的小鼠結(jié)腸中。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，嗅鐮刀菌灌胃可通過抑制神經(jīng)酰胺生物合成途徑中的關(guān)鍵酶 CerS6 來改變神經(jīng)酰胺代謝，從而改善小鼠的 MASH 進(jìn)展。通過腸道特異性 CerS6 缺失和過表達(dá)，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了 CerS6 在嗅鐮刀菌介導(dǎo)的小鼠 MASH 改善中的作用。
利用色譜分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)， 嗅鐮刀菌 產(chǎn)生的一種次級(jí)代謝物——FF-C1， 其通過直接、非競爭性結(jié)合抑制 CerS6 活性，從而改善小鼠 MASH 的進(jìn)展和疾病結(jié)局。
圖：論文截圖
總的來說，該研究構(gòu)建了一種全新的基于 FiChip 的 FOCUS-G 系統(tǒng)，并發(fā)現(xiàn)一類完全適應(yīng)腸道厭氧的絲狀真菌——鐮刀菌屬，深入地探索了嗅鐮刀菌是穩(wěn)定定植在結(jié)腸環(huán)境中的共生性真菌，為腸道真菌研究提供新思路與范式。此外，該研究系統(tǒng)解析了腸道共生真菌嗅鐮刀菌通過其次級(jí)代謝產(chǎn)物 FF-C1 抑制腸道神經(jīng)酰胺合成酶 CerS6 活性，降低神經(jīng)酰胺含量，從而逆轉(zhuǎn)小鼠的 MAFL-MASH 進(jìn)展的分子機(jī)制，提示了真菌是神經(jīng)酰胺調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也為靶向 CerS6 治療免疫相關(guān)代謝性疾病提供新的干預(yù)策略。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540
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