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為鼻咽癌早診與細胞治療提供全新策略

近日，中山大學腫瘤防治中心徐淼研究員聯合中國醫學科學院蘇州系統醫學研究所李貴登研究員、中山大學腫瘤防治中心曹素梅研究員團隊，在Cancer Cell期刊在線發表題為“免疫測序鑒定鼻咽癌早期檢測的T細胞反應的特征”的研究論文。該研究首次通過大規模T細胞受體（TCR）免疫組庫測序，鎖定鼻咽癌特異性T細胞克隆，構建可提前6-12個月預警鼻咽癌發生的T-score模型，并揭示EB病毒（EBV）與腫瘤抗原雙重識別的免疫監視機制，為鼻咽癌早診與細胞治療提供全新策略。

破解“廣東癌”早診難題：從晚期診斷到早期預警

鼻咽癌起源于EBV感染的鼻咽上皮細胞克隆增殖，EBV感染是其發病的早期事件。鼻咽癌具有顯著地域聚集特點，在我國華南地區發病率居全球首位。由于早期癥狀隱匿，80%以上的鼻咽癌患者在確診時已進展至中晚期（III/IV期）；而相比早期患者，中晚期鼻咽癌治愈率大幅降低。該研究獨辟蹊徑，聚焦抗腫瘤和抗感染免疫應答的核心分子——T細胞受體（TCR）。研究團隊提出科學假設：當EBV感染的鼻咽上皮細胞發生惡性轉化、克隆擴增時，腫瘤相關抗原可激活特異性T細胞克隆擴增，其TCR序列如同“分子指紋”留存于外周血。基于此，團隊開發出基于TCR組庫分析的液體活檢技術，實現無創、超早期鼻咽癌發病風險預警。

TCR測序構建分子雷達：提前6-12個月鎖定癌變信號

該研究整合華南地區超1000例鼻咽癌患者、EBV抗體陽性/陰性健康人群的外周血TCRβ鏈深度測序數據，通過結合機器學習模型篩選出的208條鼻咽癌特異性TCRβ序列，構建T-score量化評分系統。在鼻咽癌篩查前瞻性華南人群萬人級隊列中，T-score在臨床確診前6-12個月即呈現顯著升高，對早期鼻咽癌的預警效能AUC達0.82（95% CI:0.72-0.91）。尤為關鍵的是，T-score評分＞4的個體中，70.5%在6個月內被確診為早期鼻咽癌，而該信號在EBV抗體陽性（表示EBV激活）健康人群中未見富集，凸顯其作為腫瘤特異性預警標志物的臨床應用潛力。

解碼鼻咽癌T細胞免疫分子邏輯：病毒、腫瘤雙重抗原驅動的T細胞應答

該研究進一步揭示了鼻咽癌特異性TCR產生的深層機制：超過50%的TCR克隆富集與HLA分子（如華南人群高頻亞型HLA-A*02:07、HLA-B*46:01等）呈強關聯性，表明個體遺傳背景通過抗原呈遞途徑塑造了T細胞應答。

功能研究發現，兩條TCR特異性識別EBV蛋白BMLF1/LF1/BFRF3的全新抗原表位，其中一條更具備交叉識別能力，介導對EBV陽性腫瘤細胞的殺傷；另一條TCR則靶向非病毒來源的鼻咽癌相關腫瘤抗原，首次證實鼻咽癌中存在病毒與腫瘤抗原的雙重免疫監視網絡。

單細胞追蹤進一步顯示，這些T細胞在腫瘤微環境中高度活化并呈克隆性擴增，其浸潤水平與患者總生存期顯著正相關，揭示其在鼻咽癌免疫防御中的功能。

從科學到臨床：早診窗口前移+精準免疫治療

該研究開創了基于免疫監視機制的鼻咽癌液體活檢新路徑。T-score模型通過捕捉腫瘤發生早期階段的T細胞克隆，將鼻咽癌診斷窗口期大幅前移。此外，鑒定出的高活性TCR為細胞治療及基于EBV抗原的鼻咽癌疫苗開發提供了關鍵靶點。研究者展望，隨著TCR測序技術的發展，外周血T細胞或將成為“分子預警網絡”，推動腫瘤防治向超早期干預和精準免疫治療邁進。

中山大學腫瘤防治中心徐淼研究員、蘇州系統醫學研究所李貴登研究員、中山大學腫瘤防治中心曹素梅研究員為該論文的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心張珊珊博士（現任職南方醫科大學南方醫院）、周延博士、哥倫比亞大學劉中華教授及蘇州系統醫學研究所王玉倩博士為該論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程等基金支持。

專家點評 | 馬駿 教授

中國科學院院士、CSCO鼻咽癌專業委員會首任主任委員、中國抗癌協會鼻咽癌專業委員會主任委員、中山大學腫瘤防治中心常務副院長

該研究利用TCR克隆擴增反映宿主免疫系統對腫瘤的主動識別，突破了傳統標志物僅能反映腫瘤釋放的“靜態信號”的局限，通過TCR測序技術，鎖定208條鼻咽癌特異性TCR序列構成“免疫指紋”，構建T-score模型來評估鼻咽癌特異免疫應答強度。結果表明，T細胞克隆擴增信號強度與早期腫瘤發生同步演進，是宿主免疫系統對癌變進程的“特異性警報”，為無癥狀階段的早期干預提供了分子依據。未來若能將T-score模型整合至現有篩查體系，將能夠精準識別需干預的高危個體，有望提升華南地區鼻咽癌的早期診斷率；能為鼻咽癌治療創造新的早期治療窗口，助力實現從“治療中晚期”到“早期免疫治愈”的臨床策略轉型。

專家點評 | 藍柯 教授

高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室主任、武漢大學弘毅特聘教授

這項研究突破了傳統認識，鑒定出多個來自EBV裂解期抗原的新型T細胞表位，如BMLF1、LF1和BFRF3，并證實靶向這些抗原的T細胞高頻出現在腫瘤和外周循環中，能夠殺傷鼻咽癌細胞，提示這類抗原在鼻咽癌中具有強免疫原性。深入揭示了鼻咽癌中EBV特異性T細胞應答的免疫特征，明確裂解期抗原在腫瘤免疫中的潛在價值。未來，聚焦裂解期優勢抗原，并結合個體化TCR譜系信息，有望推動TCR-T細胞療法和mRNA疫苗的開發，為鼻咽癌帶來全新治療策略。

專家點評 | 劉明耀 教授

華東師范大學生命醫學研究所所長、上海市調控生物學重點實驗室主任、上海邦耀生物創始人、董事長

實體瘤的TCR-T細胞治療長期面臨四大核心挑戰：腫瘤特異性TCR難以篩選、靶點受限于HLA多態性、免疫抑制微環境削弱T細胞功能、以及腫瘤異質性引發抗原逃逸。在《

Cancer Cell

研究者簡介

徐淼

中山大學腫瘤防治中心華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI、研究員、博士生導師，獲得國自然青B項目（原優秀青年科學基金項目），中國抗癌協會青年科學家獎，現擔任國際EB病毒協會理事。研究方向為EB病毒高危亞型和鼻咽癌預防，以（共同）通迅/一作發表多篇高水平期刊論文，包括Cancer Cell、Nat Genet、Nat Commun、PNAS、Cell Genomics等，相關研究成果入選2019年中國醫藥生物技術十大進展，獲得國家自然科學獎二等獎（排名第四）、教育部高校自然科學獎一等獎（排名第二）、廣東省自然科學獎一等獎（排名第二）。獲得EBV疫苗、中和抗體和鼻咽癌風險預測芯片相關專利6項，其中風險預測芯片相關專利授權，已轉讓企業開發篩查試劑盒。主持國家重點研發計劃青年科學家項目、國自然青B項目（原優秀青年科學基金項目）、廣東省自然科學基金杰青等項目；參編國家衛計委“十二五”規劃教材《腫瘤學》和全國高等醫學院教材《腫瘤學概論》。

研究者簡介

曹素梅

醫學博士，研究員，博士生導師，中山大學腫瘤防治中心腫瘤預防研究科主任，兼廣東省癌癥中心辦公室主任。主要研究方向為鼻咽癌篩查與早診指標研究、癌癥篩查效果評價和腫瘤病因危險因素研究,開發了多個鼻咽癌篩查指標, 建立了以EBV雙抗體為基礎的鼻咽癌篩查方案, 被國家衛健委納入鼻咽癌篩查指南并向全國推廣。建立了多個大型前瞻性鼻咽癌篩查隊列和完成了國際上首個多中心、大規模鼻咽癌隨機對照篩查試驗, 獲國家自然科學基金3項，美國國立癌癥研究中心國際合作項目2項，國家重點研發項目課題1項。獲得教育部科學技術一等獎1項，廣東省科學技術三等獎1項。先后在

J Clin Oncol, Nat. Commun, Ann Oncol, Clin Cancer Res, AJE, IJC

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本文來源：中山大學腫瘤防治中心

責任編輯：Sheep

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