腫瘤免疫與代謝研究的數量逐年增加，且多為影響因子比較好的期刊。在腫瘤、免疫和代謝這三個研究領域，代謝應該是研究時間最久的，起碼比免疫要早很多。但是，腫瘤代謝與免疫之間的關心，尤其是腫瘤代謝重編程與免疫反應之間的關系是在免疫檢查點抑制劑出現后，逐漸引起關注。由于代謝干預措施相對成熟，如果與免疫檢查點分子抑制劑聯用，是否會改善免疫治療的效果，這是一個值得關注且意義重大的科學問題。為此，我們組織翻譯這篇發表在Molecular Cancer期刊、題目為The cancer metabolic reprogramming and immune response的綜述，并以該綜述為主題展開相應的介紹。

致謝：本綜述由楊醫生推薦并整合，果友AaooooAaoooo，夏夏，節氣呀_，咕嚕咕嚕，shmily，我要減肥，斌，倍晴，芒果會員天生的鈍角以及芒果成員橙子和枇杷共同翻譯完成，本次翻譯效率高，質量佳，推薦大家收藏和閱讀。

腫瘤細胞與免疫細胞這兩種細胞代謝重編程的重疊部分是抗腫瘤免疫的決定因素之一。越來越多證據表明，腫瘤代謝不僅在維持腫瘤發生和存活相關腫瘤信號傳導中發揮至關重要的作用，而且通過釋放代謝物和影響免疫分子表達（如乳酸，PGE2，精氨酸等）在更廣的維度上影響抗腫瘤免疫反應。實際上，腫瘤細胞和免疫細胞之間能量上的相互作用導致腫瘤生態系統中的代謝競爭，限制營養物質的可用性并導致腫瘤微環境呈酸性，從而阻礙免疫細胞的功能。

引言Introduction

代謝與生化反應網絡相關，從而將營養物質轉化成被稱為代謝物的小分子[1]。通過這些轉化和由此產生的代謝物，細胞產生了它們生存和維持細胞功能所需的能量、氧化還原當量和大分子（包括蛋白、脂質、DNA 和 RNA）[2]。眾所周知，在有氧條件下，正常細胞首先通過胞漿中的糖酵解獲得能量，然后是線粒體的氧化磷酸化(OXPHOS)。當氧氣稀缺時，細胞依靠糖酵解而不是耗氧的線粒體代謝來提供能量。然而，腫瘤細胞的代謝模式不同于正常細胞[3]。正如Warburg首次觀察到的那樣，即使在有氧的情況下，腫瘤細胞也更喜歡在胞漿中進行糖酵解的現象被稱為“Warburg 效應”或“有氧糖酵解”[4]。由于腫瘤細胞無限增殖需要更快的能量供應，盡管糖酵解每分子葡萄糖的ATP生成效率要低得多，但糖酵解的ATP生成速率要遠快于氧化磷酸化[5, 6]。事實上，各種中樞代謝途徑在腫瘤細胞都可能出現失調[2]。更重要的是，新的證據表明，腫瘤細胞能夠通過競爭和消耗必需營養素或以其他方式降低腫瘤浸潤免疫細胞的代謝能力來抑制抗腫瘤免疫反應[7, 8]。

先天免疫系統和適應性免疫系統都通過各種機制在宿主對腫瘤的防御中發揮作用，這使得現代腫瘤免疫治療得到空前發展。先天免疫系統由不同的免疫細胞群組成，包括巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和自然殺傷細胞，它們負責對病原體進行先天免疫以維持宿主的體內平衡[9]。事實上，免疫細胞能夠感知微環境中的各種信號，并啟動特定的免疫功能。越來越多證據指出，免疫反應與組織代謝的顯著變化有關，包括營養物質消耗、耗氧量增加以及活性氮和氧中間產物產生[10-12]。同樣，腫瘤微環境中的許多代謝物反過來也會影響免疫細胞的分化和效應功能[13, 14]。研究表明，免疫細胞會與微環境中的腫瘤細胞和其他增殖細胞爭奪營養物質[15]。因此，這表明代謝干預有望提高免疫治療的有效性。既往研究表明，腫瘤細胞的代謝改變部分是因為大量炎癥細胞和免疫細胞的募集[16]。隨后，越來越多的研究發現，腫瘤細胞的異常代謝物或中間體可能在調節免疫細胞的增殖、分化、激活和功能方面發揮重要作用[17-19]。最新研究發現，免疫系統與其他代謝功能（包括腫瘤）有著前所未有的密切關系。這一研究領域被稱為免疫代謝[20]。然而，代謝重編程和腫瘤免疫反應相互影響的實際過程尚不清楚。本綜述將從以下幾個方面討論這一過程。

-------芒果譯者：AaooooAaoooo------

1. 腫瘤細胞的代謝

能量代謝重編程（Energy metabolism reprogramming），通過調整能量代謝助長細胞快速生長和增殖，被認為是惡性腫瘤的一個新標志 [4]。腫瘤是一種異質性疾病，而其細胞和結構異質性使其具有復雜的代謝模式。事實上，腫瘤細胞主要利用糖酵解途徑為自身快速生長提供ATP，同時通過磷酸戊糖途徑（PPP）和絲氨酸代謝途徑為細胞復制提供生物大分子 [2, 7]。如在缺氧條件下，腫瘤細胞通常通過糖酵解途徑產生丙酮酸和乳酸，而不是進入線粒體轉化為乙酰輔酶A來產生 ATP [1]。然而，即使在充足的氧氣條件下，腫瘤細胞仍然優先使用糖酵解來產生 ATP，這就是眾所周知的有氧糖酵解（Warburg effect）(Fig. 1) [4]。同時，腫瘤細胞不僅會分解葡萄糖來提供 ATP，還會利用谷氨酰胺、絲氨酸、精氨酸、脂肪酸和脂質等來促進自身的增殖 [21]。有趣的是，腫瘤細胞會根據外界營養物質濃度和不同的應激條件，選擇不同的代謝方式來產生ATP和生物大分子供自己使用。

例如，在葡萄糖或谷氨酰胺等營養物質匱乏的條件下，腫瘤細胞激活癌基因c-Myc，通過調節絲氨酸合成途徑中PHGDH、PSAT1、PSPH等代謝酶表達，增強絲氨酸的從頭合成，維持氧化還原平衡，從而支持腫瘤細胞的生存 [22]。在缺氧或營養缺乏等應激的條件下，腫瘤細胞通過攝取最小的二碳脂肪酸（如乙酰乙酸）產生乙酰CoA，為自身的生存提供能量，并提供脂肪酸等生物大分子以促進自身生存 [23-25]。同樣，腫瘤細胞分解酮體產生的代謝物可進入三羧酸循環 (TCA)，為細胞生存提供ATP [26]。因此，腫瘤細胞的代謝模式復雜多變，它會根據不同的環境選擇適合自己生存的最佳代謝模式。

2. 免疫細胞的代謝

免疫系統包含各種免疫細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞、嗜酸細胞、嗜堿細胞、淋巴細胞和自然殺傷細胞。這些細胞在身體處于穩定狀態時處于靜止狀態，而當身體受到核苷酸刺激時將迅速被激活并作出反應 [30]。同時，線粒體耗氧量減少，最終T細胞獲得生長和增殖的能力，產生后代細胞，發揮效應殺傷功能。

有趣的是，記憶T細胞的代謝模式與幼稚T細胞相似，保持基本的營養攝入，較低的糖酵解率，依靠氧合作用提供 ATP [30, 31]。此外，活化的中性粒細胞、M1巨噬細胞、表達iNOS的樹突狀細胞主要依靠糖酵解來供應能量。糖酵解在樹突狀細胞激活中起著重要作用；然而，樹突狀細胞在靜止狀態下主要利用氧化磷酸化產生代謝。同時，在感染、炎癥或其他外部物質的作用下，樹突狀細胞的激活也使脂質發生變化 [27]。有趣的是，這些復雜多樣的代謝方式也存在于免疫細胞中 [28]。最近研究表明，處于靜止狀態的免疫細胞和處于激活狀態的免疫細胞在能量的使用上存在著明顯的差異。在眾多具有不同功能的免疫細胞中，T細胞在清除病原體和殺死腫瘤方面發揮重要作用。T細胞會根據不同的激活狀態表現出完全不同的代謝模式 [29]。例如幼稚T細胞的代謝基本上是靜止的，表現為零增殖，所以只需要維持最基本的營養攝入、最低的糖酵解率和生物合成。ATP主要由氧化磷酸化產生 [30]。一旦被外界刺激激活分化為效應 T細胞，就出現代謝激活狀態，增加營養吸收，提高糖酵解率，合成積累蛋白質、脂質和代謝，影響其功能。

此外，有氧糖酵解和磷酸戊糖途徑是中性粒細胞的主要代謝模式。糖酵解調節中性粒細胞的許多重要功能，如呼吸爆發和化療。更有趣的是，在LPS或抗原刺激引起的B淋巴細胞激活后，糖酵解和線粒體代謝會增強。糖酵解是活化B淋巴細胞的主要代謝。不同的是，調節性T細胞、M2巨噬細胞主要依靠脂肪酸氧化的氧化磷酸化來供應能量 [32]。不同代謝模式也會影響不同免疫細胞亞群的分化（表1）。因此，探索免疫細胞的代謝重編程機制以及代謝對免疫細胞功能的影響，不僅有助于了解免疫反應的本質及其調節機制。

------負責人：節氣呀------

腫瘤細胞和免疫細胞之間的營養競爭

代謝轉化并非腫瘤細胞特有，也是其他快速增殖細胞的特征，如活化的T細胞、調節性 T細胞和中性粒細胞等 [28]。葡萄糖是腫瘤細胞吸收和消耗最多、最依賴的營養物質，也是免疫細胞活化、分化和發揮功能所必需的重要能量物質 [51, 52]。腫瘤微環境伴隨著不同程度和類型的免疫細胞浸潤。與腫瘤細胞一樣，腫瘤浸潤的淋巴細胞也需要腫瘤微環境中的營養物質來支持增殖和分化 [53]。研究人員發現，即使有足夠的腫瘤抗原供 T細胞識別，腫瘤也會通過競爭性攝取葡萄糖來抑制腫瘤浸潤性 T細胞的功能 [54]。事實上，最近研究表明，腫瘤細胞的糖酵解活性可能會限制腫瘤浸潤 T細胞對葡萄糖的消耗，從而誘導T細胞衰竭和免疫逃逸 [55]。正如腎細胞癌標本組織微陣列分析中GLUT1表達和浸潤 T細胞數量之間的負相關所證明的，腎細胞癌組織中葡萄糖代謝的加速與CD8+效應 T細胞的低浸潤有關 [56]。事實上，腫瘤在微環境中大量攝取葡萄糖勢必會通過影響 T細胞的代謝模式來抑制 T細胞功能。

根據文獻報道，糖酵解代謝物對免疫功能也有不利影響 [57]。雖然腫瘤微環境條件下對葡萄糖的競爭性攝取是T細胞功能受損的原因，但腫瘤細胞和免疫細胞對氨基酸、谷氨酰胺、脂肪酸等代謝物或生長因子的競爭性攝取以及相應轉運蛋白的表達細胞表面也是影響免疫細胞功能的重要因素（圖2）[15]。此外，高乳酸、低pH、缺氧和高水平ROS在腫瘤微環境中普遍存在，最終導致腫瘤的進展和免疫逃逸 [57]。因此，針對腫瘤的這些代謝途徑也可能是一種有前途的策略，可以克服腫瘤與免疫之間代謝競爭的有害影響，并增強腫瘤的免疫原性 [58]。然而，還需要進一步在臨床前模型和未來人體的腫瘤環境研究中檢驗這一假設。

腫瘤代謝重編程對免疫細胞的影響

除了營養消耗之外，癌細胞產生的代謝物還可以對微環境中的免疫細胞產生深遠的影響 [57]。例如，乳酸是腫瘤細胞糖酵解增強的副產物，它通過降低卵巢癌患者和小鼠模型中幼稚T細胞中自噬因子FIP200的表達來誘導細胞凋亡 [59]。然而，在免疫系統中發揮作用的免疫細胞絕不僅僅是 T細胞和 NK細胞。而且腫瘤代謝重編程產生的代謝物復雜多變。雖然腫瘤細胞主要以葡萄糖的有氧糖酵解為動力，但還有其他代謝方式，如氨基酸代謝、谷氨酰胺代謝、脂肪酸代謝、膽固醇代謝等。我們將從以下幾個方面討論腫瘤代謝重編程對免疫細胞功能的影響。

1. 腫瘤代謝物對免疫細胞乳酸的影響

腫瘤糖酵解異常是指腫瘤細胞即使在氧氣充足的情況下也會消耗大量葡萄糖并產生大量乳酸，相應的氧化磷酸化率較低。乳酸在細胞中積累，然后通過激活細胞膜上的單羧酸轉運蛋白(MCT)，特別是單羧酸轉運蛋白4輸出到細胞外環境，最終導致形成酸性腫瘤免疫微環境 [60]。腫瘤免疫微環境的低 pH值已被證明有利于選擇更具侵襲性的腫瘤細胞并抑制腫瘤免疫以促進腫瘤進展 [61]。最近和既往研究都說明，有氧糖酵解和由此產生的腫瘤免疫微環境酸化都被證明對 T細胞介導的抗腫瘤免疫反應和腫瘤浸潤骨髓細胞的活性有極大影響 [62]。此外，隨著患者腫瘤負荷的增加，血清乳酸水平顯著升高 [62]。實際上，腫瘤細胞產生的乳酸可能通過促進IL-23和IL-17介導的炎癥來促進腫瘤發生 [63]。除了調節免疫反應外，癌癥相關成纖維細胞 (CAF)產生的乳酸還可被腫瘤細胞用作替代營養來源 [64]。

乳酸還會影響 NK細胞的功能，進而損害 IFN-γ的分泌 [65, 66]。機制研究表明，NK 細胞過量攝入病理濃度的乳酸可引起細胞內酸化，抑制活化T細胞核因子(NFAT)信號的上調，導致NFAT調節的 IFN-γ產生減少，并促進細胞凋亡 [67, 68]。更重要的是，人和大鼠黑色素瘤都呈現出高水平乳酸。例如在免疫能力強的小鼠中，乳酸產生的減少可減緩致瘤能力，并且腫瘤中分泌 IFN-γ的 CD8+ T細胞和 NK細胞的浸潤顯著增加 [67]。然而，在缺乏淋巴細胞和NK 細胞的小鼠中，低乳酸組和對照組之間的致瘤能力幾乎沒有差異。

有趣的是，最近的一項研究發現，腫瘤微環境中腫瘤細胞糖酵解產生的乳酸會激活mTOR通路，從而磷酸化轉錄因子TFEB并抑制其核轉位，抑制巨噬細胞中ATP6V0d2（液泡ATPase 亞基）的表達。抑制ATP6V0d2可介導 HIF-2α溶酶體降解，并將腫瘤微環境中的TAM（腫瘤相關巨噬細胞）編程為促進腫瘤生長的免疫細胞 [69]。同樣，據報道，宮頸癌患者的瘤內乳酸濃度與總生存期呈負相關 [68]。總之，這些發現表明，腫瘤中較高的乳酸含量和伴隨的酸化腫瘤微環境將抑制免疫細胞功能，并消除癌癥的免疫監視，最終導致免疫逃逸。

芒果注：除了糖代謝，氨基酸和脂質代謝在腫瘤免疫中也有非常重要的作用。致癌信號通路和代謝改變在腫瘤細胞中是相互關聯的。比如mTOR信號通路可以調節氨基酸、葡萄糖、核苷酸、脂肪酸和脂質代謝，而代謝輸入，例如氨基酸，會激活mTOR。因此，代謝、腫瘤和免疫之間是相互影響的。

------芒果譯者：藍胖子（芒果創作團隊：橙子）------

谷氨酰胺

全身谷氨酰胺代謝是腫瘤細胞代謝的關鍵因素。谷氨酰胺對于核苷酸和氨基酸生成、氧化還原平衡、糖基化、細胞外基質生成、自噬和表觀遺傳非常重要 [70]。研究表明，谷氨酰胺在正常細胞和腫瘤細胞的生長中發揮著重要作用 [71]。在營養缺乏的情況下，腫瘤細胞可以通過分解大分子獲得谷氨酰胺。例如原癌基因RAS過度激活可促進內吞作用，腫瘤細胞清除細胞外蛋白并降解為包括谷氨酰胺在內的氨基酸，為腫瘤細胞提供營養 [72]。除了腫瘤細胞，谷氨酰胺在免疫細胞中的利用率也很高，可以支持細胞存活以及免疫反應，如淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞 [73–75]。據報道，谷氨酰胺剝奪可以抑制T細胞增殖和細胞因子的產生。然而，體外 T細胞激活期間的谷氨酰胺限制已被證明可促進記憶性CD8+T細胞分化 [76]。

事實上，谷氨酰胺代謝在激活免疫細胞和調節CD4+ T細胞向炎癥亞型轉化中起著重要作用[74,77]。目前已明確許多免疫細胞中谷氨酰胺的高利用率與免疫細胞的功能活動有關，如細胞增殖、抗原呈遞、細胞因子的合成和分泌、NO和過氧化物的產生、吞噬作用等。這些功能都間接或直接依賴于NADPH儲備 [78]。此外，谷氨酰胺在巨噬細胞和中性粒細胞中的利用率也很高。隨著谷氨酰胺利用率的增加，免疫細胞的凋亡率顯著降低。例如，谷氨酰胺通過降低促凋亡蛋白Bax和Bcl-xs的表達來減少中性粒細胞凋亡 [79]。巨噬細胞產生和分泌促炎細胞因子（IL-6、IL-1和TNF）也受谷氨酰胺可獲得性的控制 [80]。因此，谷氨酰胺代謝作為巨噬細胞活化的調節劑和協同支持物起著至關重要的作用。

通過阻斷腫瘤細胞中的谷氨酰胺途徑，增加腫瘤微環境中的氨基酸含量，從而增強免疫細胞的殺傷效果。喬納森·D·鮑威爾及其團隊發現，阻斷谷氨酰胺可以誘導不同的代謝過程，從而克服腫瘤的免疫逃逸 [81]，表明以谷氨酰胺代謝為靶點將成為治療腫瘤的一種新方法。

前列腺素E2

花生四烯酸是一類重要的二十碳五烯酸，與腫瘤細胞中的必需脂肪酸有關，是合成前列腺素的重要底物。PGE2是細胞中重要的細胞生長和調節因子，也是炎癥反應中一種高度活躍的炎癥介質 [82]，也可以作為免疫抑制因子參與免疫反應 [83]。腫瘤相關成纖維細胞（CAF）衍生的PGE2或其他來源的PGE2可通過刺激血管生成、細胞侵襲和轉移，誘導癌細胞侵襲并參與腫瘤進展，并通過多種信號途徑抑制凋亡，促進細胞存活 [84]。此外，PGE2還可以通過自分泌和旁分泌方式影響微環境中的其他細胞，如破壞免疫反應 [83]。例如，PGE2還作為抗炎分子，通過抑制Th1分化、B細胞功能、T細胞活化和過敏反應來抑制免疫反應，從而增強抗腫瘤免疫 [85]。此外，PGE2還可以對免疫細胞，如中性粒細胞、單核細胞和NK細胞發揮抗炎作用 [86,87]。更重要的是，腫瘤細胞分泌的PGE2的積累可以將抑癌的M1巨噬細胞轉化為促癌的M2巨噬細胞 [88]。腫瘤細胞分泌的PGE2還可以刺激骨髓樣細胞分泌促癌的CXCL1、IL-6以及粒細胞集落刺激因子（G-CSF），抑制LPS刺激的髓系細胞分泌TNF-α和IL-12，從而抑制 I 型干擾素依賴性固有免疫細胞的激活，抑制 T細胞靶向腫瘤抗原，實現免疫逃逸的目的 [89]。

據文獻報道，PGE2在淋巴細胞的發育和增殖中起重要作用，參與機體的免疫調節，包括體外抑制T淋巴細胞增殖、分化和細胞因子分泌。高水平的PGE2不僅可以直接調節腫瘤細胞的惡性生物學行為，還可以阻止各種免疫細胞的促炎癥反應，并介導TME的重新編程，使TME處于免疫抑制狀態 [90]。研究表明，PGE2通過激活cAMP-PKA通路破壞蘋果酸-天冬氨酸穿梭（MAS）系統，導致天冬氨酸和多種酶以及中間代謝物減少，并導致CD8+T細胞的生長停滯 [91]。隨后，研究人員發現，PGE2在抑制TIL細胞的殺傷功能或調節TIL細胞相關細胞因子的分泌方面顯示出強烈的協同效應 [92]。一些研究人員已經報道，PGE2可以增加Treg特異性標記物Foxp3的表達，并在體外和小鼠肺癌模型中刺激Treg細胞的功能[93]。更重要的是，活化的Treg細胞還誘導COX-2表達和PGE2的產生，從而支持自身的免疫抑制功能。

既往研究指出，PGE2可能會損害腫瘤相關樹突狀細胞的功能 [94]。本綜述指出PGE2通過激活β-連環蛋白信號來抑制TME中CD103+DC的功能，從而促進腫瘤逃逸。阻斷腫瘤細胞產生PGE2可能是一種良好的抗腫瘤免疫治療方法。

------芒果譯者：咕嚕咕嚕------

精氨酸

大部分腫瘤細胞缺乏一種產生精氨酸的關鍵酶——ASS1（精氨酰琥珀酸合成酶1），這就導致腫瘤喪失細胞內合成精氨酸的能力 [95]。在這種情況下，腫瘤細胞只能利用外生精氨酸來彌補由于缺乏胞內關鍵代謝酶導致的精氨酸不足。有趣的是，精氨酸代謝在T細胞活化和免疫調節反應過程也起重要作用。體外補充精氨酸可以刺激 T細胞和NK 細胞產生細胞毒性和效應細胞因子，聯合抗PD-L1抗體治療可以顯著增強抗腫瘤免疫反應，并延長骨肉瘤小鼠的生存 [96]。

在細胞內，精氨酸主要通過精氨酸酶 (ARG)和一氧化氮合酶 (NOS)反應產生尿素、L-鳥氨酸和一氧化氮、L-甜瓜。一些研究報道，在腫瘤微環境中累積表達ARG1的免疫調節細胞，包括M2樣腫瘤相關巨噬細胞、耐受性樹突狀細胞和Treg細胞，可能通過降解精氨酸抑制抗腫瘤免疫，從而限制T細胞對精氨酸的利用 [97]。更重要的是，在腫瘤微環境中，腫瘤細胞吸收的精氨酸主要與骨髓細胞（巨噬細胞、單核細胞、髓系抑制細胞、中性粒細胞等）提供的有關。這也就意味著腫瘤細胞會消耗大量腫瘤微環境中的精氨酸，導致腫瘤微環境中精氨酸的缺乏，抗腫瘤免疫細胞的激活必然會受到抑制 [98]。因此，補充精氨酸和防止精氨酸在腫瘤微環境中的降解是重新激活T細胞介導和NK細胞介導的免疫反應的有吸引力的策略。

色氨酸

色氨酸是生物進行蛋白合成和其他生命代謝活動所必需的一種重要氨基酸。實際上，色氨酸的降解主要是通過兩種不同的雙加氧酶IDO1 (吲哚胺- 2,3 -雙加氧酶)和TDO2 (色氨酸2,3 -雙加氧酶)轉化為色氨酸和犬尿喹啉酸 [99]。在腫瘤細胞中，這些色氨酸降解酶的高水平表達促進腫瘤進展，并與胃腺癌患者較差的預后相關 [100]。事實上，腫瘤中高水平的IDO和TDO被認為會降低腫瘤微環境中色氨酸的有效性，這反過來又會抑制T細胞的殺瘤功能。因為T細胞激活對周圍環境中的色氨酸濃度極其敏感，而腫瘤細胞會大量代謝和利用微環境中的色氨酸，導致色氨酸缺乏并觸發T細胞的凋亡 [17, 101]。

此外，在小鼠轉移性肝癌和膀胱癌模型中，系統性IDO可抑制誘導的色氨酸積累通過增加細胞因子（包括IL-12和IFN-γ）的產生，以及T細胞和中性粒細胞的腫瘤浸潤，促進了腫瘤的消退。IDO1抑制劑已被證明可以緩解腫瘤微環境中的免疫抑制，并在臨床前模型中促進腫瘤特異性T細胞的活化 [101]。IDO1抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療黑色素瘤病人的療效正在評估中。IDO抑制可能不僅在免疫抑制和/或腫瘤前TAMs中，也在CD8+ TILs中損害NAD+的生成，而NAD+的產生被認為是維持T細胞免疫應答的關鍵 [102]。其他IDO抑制劑正處于臨床試驗階段，大多與免疫檢查點抑制劑聯合使用。

脂肪酸

腫瘤細胞經常增加脂肪酸從頭合成的速率，以將能量生產轉移到細胞膜磷脂和信號分子的合成代謝途徑。同時，脂肪酸的合成為免疫細胞提供了增殖必需的細胞膜和其他關鍵脂質細胞結構[103]。有研究報道，脂肪酸的合成是炎性巨噬細胞分化和發揮功能所必需的。然而一些研究指出，效應免疫細胞生長迅速，在增殖過程中需要脂肪酸合成形成脂質來構建細胞膜，而記憶免疫細胞生長緩慢，生物合成所需相對較少，因此，脂肪酸氧化是主要原因 [104]。事實上，脂質代謝物（如短鏈脂肪酸、長鏈脂肪酸、膽固醇等）在腫瘤浸潤骨髓細胞（包括MDSCs、DCs和TAMs）中的異常積累，已被證明通過代謝重編程促使這些免疫細胞向免疫抑制和抗炎表型轉變 [103]。目前，許多學者認為脂肪酸對免疫細胞的調節機制不是脂肪酸改變細胞膜的組成或成為炎癥介質，而是脂肪酸直接參與細胞內的信號傳遞。

------ 芒果譯者：shmily ------

膽固醇

膽固醇是細胞膜表面的重要成分。快速增殖的細胞需要更多的膜結構和膽固醇合成。腫瘤細胞中的膽固醇高表達可以讓腫瘤細胞免于免疫監視和其他治療[105]。最新證據闡釋膽固醇代謝在先天免疫反應的重要性。腫瘤細胞引起的高水平的膽固醇可以促進T細胞的抑制性免疫檢查點，從而讓它失去抗腫瘤作用[106]。更重要的是，研究人員發現腫瘤細胞中的膽固醇濃度比免疫細胞高得多，免疫細胞中的膽固醇濃度越高，免疫探測點例如PD-1, LAG-3, and TIM-3等的表達量就越高。類似的，免疫細胞容易出現細胞凋亡，還有降低細胞毒性和增殖能力。實際上，高膽固醇可以擾亂T細胞脂質代謝網絡，從而起到抑制免疫力的功能[107]。

羥固醇，來源于膽固醇自然氧化或酶促氧化的代謝產物，是酶促氧化產生的（比如25-羥基膽固醇(25OHC)，27-羥基膽固醇(27OHC)，22-羥基膽固醇(22OHC)和24S-羥基膽固醇(24OHC)），然而有一些羥固醇并不通過酶促反應產生，比如（7-α/β羥基過氧化膽固醇(7OOHC)，和7酮膽固醇（7KC））[108]。它們在哺乳動物系統里濃度很低，常伴隨著超額膽固醇出現[109]。在雌激素受體陽性的乳腺癌患者中，27OHC濃度在乳房組織和腫瘤中都有所提高[110]。27OHC濃度的提高通過調控一系列基因表達，包括雌激素受體信號傳導基因（例如ARMT1和PARD6B）和包括GDFN– RET信號通路在內的基因[11]，來促進細胞增殖和腫瘤的生長。另外，羥固醇在塑造免疫環境中也發揮了多種功能。例如，在條件培養基的各種腫瘤細胞里，22OHC的累積可以募集CD11bhighGr1high中性粒細胞，此類細胞在TME細胞中為新興的重要免疫抑制細胞類型[111]。另外，24OHC 和27OHC在其他類型的腫瘤中也募集中性粒細胞。特別地，現已發現27OHC可以通過耗竭細胞毒性CD8 T細胞來促進腫瘤的轉移[112]。實際上，膽固醇可以轉變為對身體起重要生理作用的不同成分，例如腎上腺皮質激素、雄激素、雌激素、黃體酮、7脫氫膽固醇、維生素D3、膽汁酸等。其中，腎上腺皮質激素可以抑制所有免疫細胞的功能[113]。其他膽固醇衍生介質在免疫調節中起著重要作用，不同的介質在免疫中起著不同的調節作用。但是，總所周知的是降低TME中的高膽固醇濃度可以緩解T細胞的免疫抑制。

腫瘤細胞的代謝物可以對微環境中的免疫細胞產生巨大的影響。然而，腫瘤細胞的代謝產物多種多樣，他們對免疫細胞的功能也不同。總之，我們關注免疫細胞中乳酸鹽和其他代謝產物，但是腫瘤細胞其他代謝物的作用仍然需要大量研究挖掘。

芒果注：葡萄糖，氨基酸和脂質在腫瘤免疫代謝中發揮重要作用，而上述物質的代謝都是通過代謝酶和相關信號通路來調控的。在腫瘤微環境中，代謝重編程就意味著腫瘤細胞和免疫細胞所處的環境已經與正常生理條件的不同；而環境變化又會影響變腫瘤細胞與免疫細胞的代謝及其相互作用關系。 腫瘤免疫代謝重編程就是通過代謝酶和代謝通路來實現的 ！

2.腫瘤免疫中代謝酶的作用

代謝物是表觀遺傳修飾酶在繪制或修改細胞表觀遺傳藍圖的重要基礎。因此，代謝通路組分和活性的有效性對代謝酶功能有很大影響。與腫瘤模型發現一致的是，有臨床研究揭示人類腫瘤中的有氧糖酵解反應與抗腫瘤免疫治療分免疫反應和治療結果呈負相關[114]。事實上，糖酵解的增加是經過訓練的免疫的代謝基礎，為經過訓練的先天免疫細胞的增強激活提供能量底物。例如，糖酵解過程中的三種限速酶途徑，包括己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）和丙酮酸激酶M2型（PKM2），作為肝癌的標志，通過多種機制調節免疫逃避，如AMPK、PI3K/Akt途徑、HIF-1α、c-Myc和肝癌（肝細胞癌）中的非編碼RNA[115]。

除了糖酵解酶，膽固醇代謝和運輸相關酶在免疫細胞功能、產物和活動也起著重要作用[116]。研究人員發現，T細胞代謝途徑中的膽固醇酯酶ACAT1是一個很好的調節靶點。抑制ACAT1的活性可以極大地提高殺傷性T細胞的抗腫瘤功能[117]。因為ACAT1被抑制后，游離膽固醇促進殺傷性T細胞膜上的抗原增加，使T細胞產生腫瘤抗原免疫反應效率更高。此外，細胞外核苷酸酶CD39和CD73也能顯著提高腫瘤細胞外腺苷含量，并能維持慢性先天性免疫反應，導致免疫耐受，然后導致腫瘤失控生長[118]。盡管一系列研究指出了代謝酶在腫瘤免疫中的重要作用，但是其具體的調節功能和機制尚需要大量的研究支持。

------芒果譯者：我要減肥------

3. 代謝途徑對腫瘤免疫mTOR通路的影響

哺乳動物雷帕霉素 (mTOR)靶蛋白/雷帕霉素靶點是一種從酵母到哺乳動物高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在調節細胞生長和代謝起著十分重要的作用 [119]。mTOR有兩種不同結構和功能：mTOR復合體1 (mTORC1)和mTOR復合體2 (mTORC2)。事實上，mTORC1可以促進蛋白質和核酸合成等合成代謝，抑制自噬等分解代謝；而mTORC2可以參與谷氨酰胺代謝，通過激活AGC激酶來調節其細胞表面轉運體，從而增加谷氨酰胺的攝取 [119]。最近一項研究顯示，在腫瘤微環境中腫瘤細胞的mTOR信號通路通過影響腫瘤免疫而促進腫瘤的發生和發展(圖4a) [120]。例如，基因敲除或使用雷帕霉素抑制劑阻斷mTOR信號通路可以促進Treg細胞的表達。在小鼠肺癌模型研究中發現，mTORC1可以促進PD-L1的表達，使腫瘤細胞避免免疫細胞的殺傷；而針對黑色素瘤的研究發現，腫瘤細胞分泌抑制性細胞因子，減少T細胞向腫瘤微環境的滲透，使腫瘤細胞在mTORC2誘導的AKT激活對免疫檢查點抑制劑產生抵抗 [119]。

Fig4a.免疫細胞代謝途徑的調節。各種因素 (細胞因子、葡萄糖和氧氣等)誘導mTORC1激活，上調PD-L1的表達，抑制Treg細胞、NK細胞和T細胞浸潤；生長因子誘導mTORC2激活可以增加AKT的表達，影響谷氨酰胺代謝，最終引起免疫檢查點抑制物抵抗，促進腫瘤生長發展。

mTOR在多種細胞的相互作用和許多環節中發揮影響，如調節CD8+T細胞功能，促進T細胞對腫瘤細胞的免疫殺傷作用，抑制NK細胞的激活，從而達到免疫抑制的效果。mTOR途徑可以直接作用于腫瘤細胞的能量代謝，也可以通過影響免疫細胞發揮作用 [121]。在未來研究中，有必要進一步闡明mTOR通路在不同腫瘤細胞和免疫細胞中的作用機制，評估mTOR抑制劑的整體療效，以便更好地應用于腫瘤治療。

AMPK信號

AMPK (AMP激活的蛋白激酶)是調節細胞能量穩態的關鍵分子。AMPK激活是細胞內ATP耗竭的應激反應，如低糖、缺氧、缺血和熱休克等。作為細胞能量探測器，AMPK是對低水平ATP作出的反應，主動調節細胞內補充ATP供應的信號通路，包括脂肪酸氧化和自噬 [122]。AMPK負調節ATP消耗的生物合成過程，包括糖異生、脂肪和蛋白的合成。有趣的是，AMPK激活與免疫信號通路和控制能量代謝協同調節細胞免疫，從而影響免疫細胞的激活(圖4b)[123]。研究表明，AMPK的激活通過抑制促炎信號通路來防止炎癥反應。例如，在巨噬細胞中，AMPK活化促進了M1促炎巨噬細胞向M2抗炎表型的極化 [124]。此外，AMPK激活調節巨噬細胞中抗炎細胞因子的信號傳遞，例如，增強IL-10誘導對LPS刺激的細胞因子產生的抑制作用 [125]。一些研究也表明，AMPK活化通過調節T淋巴細胞的能量代謝，在T淋巴細胞分化和功能中起著重要作用。上述研究表明，AMPK信號控制著能量代謝和免疫反應之間的平衡。

腺苷信號通路

在組織損傷的數小時內，組織中的腺苷濃度顯著增加，在缺氧組織和腫瘤微環境中也是如此。核苷腺苷在腫瘤微環境中的積聚通過與細胞表面腺苷2A受體 (A2AR)結合，抑制包括細胞毒 T細胞和NK 細胞在內多種免疫細胞的抗腫瘤功能。胞外核糖核酸酶CD39 (又稱NTPDase 1)和CD73 (5-NT)是細胞表面分子，分別通過ATP分解AMP和AMP為腺苷來控制腺苷產生 [126]。Treg細胞可表達CD39，并通過adenosin-A2AR信號軸參與腫瘤微環境的免疫抑制。實際上，腺苷信號通過A2AR負性調節1型細胞因子的產生，并通過cAMP/蛋白激酶A促進IL-10的產生及其信號轉導和轉錄激活因子5 (STAT5)去磷酸化，導致T細胞中IL-2R信號減少和核因子kappaB (NF-κB)途徑的抑制 [127]。更重要的是，靶向CD39和CD73活性以抑制腺苷產生是增強抗腫瘤免疫的一個有吸引力的策略。例如，Treg在T細胞表面共表達CD39/CD73并產生細胞外腺苷，有助于免疫抑制活性，因為腺苷信號通路激活介導了表達在T細胞上的PGE2受體對Treg的抑制，導致腺苷環化酶和cAMP活性上調 [125-127]。因此，腫瘤利用腺苷能途徑，通過增加腺苷產生來促進Treg的活性，從而達到免疫抑制微環境，逃避免疫監視，促進腫瘤生長的目的。 影響腫瘤T細胞免疫信號通路有多種，如PI3K/AKT、RAS、胰島素受體、MAPK、HIF-1α信號通路等(Figure 5) [128,129]。但其作用機制尚不清楚，有待進一步研究。

Fig5.T細胞免疫代謝信號通路的交叉調節。在低氧條件下，HIF-1α 信號激活合成代謝相關的程序，如糖酵解和脂肪酸合成（這些機制需要在原代 T細胞中進行進一步研究）。AMPK 直接抑制HIF-1α通路。在激活和(或)營養充足條件下，PI3K-AKT和 RAS信號促進糖酵解和脂肪酸氧化。據報道，PI3K-Akt可以抑制AMPK，但這種調節還沒有在T細胞中發生。

免疫細胞代謝重編程對腫瘤免疫的影響

免疫細胞的活化需要大量能量和代謝中間產物來滿足生物合成的需要，從而完成增殖、分化和執行的效應功能，其代謝模式與滅活免疫細胞完全不同，卻與腫瘤細胞的生長非常相似。新陳代謝重編程現象已經發生 [28]。同時，免疫細胞的表型和功能將受到新陳代謝的調節。因此，不同的代謝途徑調節免疫細胞的生長、分化和功能 [2]。其中，糖代謝的研究最為深入。我們將從以下幾個方面探討免疫細胞代謝重排對腫瘤免疫的影響。

------ 芒果譯者： 檸檬汽水 ------

免疫細胞代謝方式對免疫細胞功能的影響

免疫細胞代謝模式分為以下三類：(1)活化免疫細胞代謝方式是類似于沒有明顯氧化磷酸化的Warburg效應，(2)效應T細胞糖酵解，(3)靜息免疫細胞主要發生三羧酸循環和氧化磷酸化 。 有趣的是，一些研究表明，脂肪酸氧化在靜息免疫細胞中也很活躍[32,128,129]。一方面，處于不同激活狀態或分化階段的免疫細胞呈現出不同的代謝模式，這種代謝途徑的主動選擇使免疫細胞能夠適應其功能需求。另一方面，生物體的環境和代謝狀態會影響免疫細胞的表型和功能 (表2)。

糖酵解

糖酵解是中性粒細胞、M1巨噬細胞、樹突狀細胞、幼稚T細胞和效應T細胞的主要代謝途徑。例如，CD8+T細胞是獲得性免疫反應的重要組成部分，在抗腫瘤免疫中起著重要作用。T細胞抗原受體 (TCR)的識別和隨后共刺激分子引起細胞代謝的實質性改變，并誘導初始CD8+T細胞的激活和增殖。盡管氧化磷酸化是初始和記憶CD8+T細胞的主要能量來源，但糖酵解代謝的提高是活化CD8+T細胞群體擴張和細胞生長的前提[130]。除了初始T細胞和效應T細胞，巨噬細胞極化時的葡萄糖代謝模式也發生了變化。例如，當用M1型刺激因子IFN-γ和LPS共同刺激小鼠骨髓來源的巨噬細胞時，細胞糖酵解增強。更重要的是，糖酵解可以調節巨噬細胞的炎癥反應。在LPS刺激下，小鼠巨噬細胞的代謝模式轉變為糖酵解，導致琥珀酸的積累。琥珀酸是三羧酸循環的中間產物，可以進一步激活AKT-mTOR-HIF1α信號通路，誘導炎癥因子IL-1β的表達[132]。糖酵解調節中性粒細胞、活化NK細胞和DC細胞的許多重要功能。因此，人們期望通過調節免疫細胞的糖酵解變化來控制腫瘤免疫，這也是未來研究的一個重要方向。然而，這與實際的臨床應用相距甚遠，需要進一步研究。

OXPHOS (氧化磷酸化)

調節性T細胞 (Treg細胞)、M2巨噬細胞和記憶性T細胞主要依靠FAO (脂肪酸氧化)來源的氧化磷酸化提供能量。來自幾個小組研究的數據表明，干擾免疫細胞的氧化磷酸化可抑制其功能[134]。例如，靜息的NK細胞主要依靠氧化磷酸化來維持生存，當使用細胞因子如IL-2、IL-12和IL-15激活NK細胞時，小鼠和人NK細胞都上調氧化磷酸化以支持IFN-γ的產生。有趣的是，一些研究證實，抑制氧化磷酸化對NK細胞的殺傷作用不大。此外，靜息T細胞也主要依賴氧化磷酸化、抗原遞呈和糖酵解途徑的誘導 (以一種線粒體依賴的方式)[135]。最近一項研究表明，線粒體氧化磷酸化指導致病性Th17細胞的譜系分化，并通過影響不同的細胞和分子事件抑制Treg細胞功能[136]。研究表明，在Th17條件下，通過氧化磷酸化抑制生成的Treg細胞可能具有與傳統Treg細胞不同的功能和轉錄特性。這表明控制細胞代謝，特別是線粒體氧化磷酸化，可能是一種調節致病性Th17和Treg細胞之間的自身免疫反應平衡的新型治療干預措施。

FAO (脂肪酸氧化)

據報道，在許多免疫細胞中，FAO并不是主要的代謝途徑，例如記憶T細胞和活化的DC細胞。然而，FAO在調節免疫細胞功能方面的作用不容忽視。例如，M2樣巨噬細胞依賴于FAO來維持其生物能量需求以維持抗腫瘤效應，然而，抑制FAO是否能提高巨噬細胞的抗腫瘤活性尚未確定[138]。此外，FAO在Tm (記憶T細胞)的產生和維持中發揮了重要作用[139]。研究證實，FAO是Tm及時響應抗原刺激的代謝能基礎，并且有利Tm線粒體維持正常功能和Tm細胞長期存活。重要的是，FAO對于T細胞也是不可或缺的，它可以調節Teff (效應T細胞)和調節T細胞(Treg)之間的平衡[140]。FAO通過抑制Teff細胞活化，上調抑制性程序性死亡1受體和CPT1a的表達，從而減弱IFN-γ的分泌。相反，FAO相關 (包括CPT1a)基因在Treg細胞的表達上調，FAO水平升高，促進Treg細胞的產生[140]。耐受細胞如巨噬細胞和Treg細胞大多生活在缺乏營養物質的組織微環境中，所以ATP的生產效率至關重要，因此通過FAO生產更多的ATP以及維持正常的線粒體功能就顯得更為重要。FAO在調節固有免疫和適應性免疫反應方面發揮關鍵作用，這主要取決于不同免疫細胞的不同基本需要。因此，研究不同免疫細胞的代謝對于全面分析FAO的免疫調節機制至關重要。

------ 芒果譯者： 斌 ------

磷酸戊糖途徑

戊糖磷酸途徑 (PPP)是中性粒細胞發揮多種生物學功能所必須的 [141] 。在靜息中性粒細胞中，通過戊糖磷酸途徑代謝的葡萄糖占細胞消耗葡萄糖總量的2-3%。戊糖磷酸途徑對中性粒細胞特別重要，因為它提供了脂肪酸從頭合成和NADPH氧化酶（NOX）所需的NADPH。NADPH氧化酶通過NADPH依賴的單電子將體內氧分子還原成的超氧化物 (O2)，而超氧化物是ROS (reactive oxygen species) 的主要來源 [141,142] 。M1型巨噬細胞從細胞外攝取大量葡萄糖，并主要以糖原的形式儲存在細胞內。當糖原分解時大量的葡萄糖6-磷酸進入戊糖磷酸途徑，這增加了NADPH/NADP+的比值，從而促進GSH生成 [143] 。阻斷糖原分解或抑制磷酸戊糖途徑均會導致M1型巨噬細胞GSH/GSSG比值降低、ROS生成增加，并促進M1型巨噬細胞的凋亡增加 [144,145] 。因此，干擾糖原的戊糖磷酸途徑代謝可促進ROS介導M1型巨噬細胞的凋亡。

然而，免疫細胞代謝重編程在調控免疫細胞功能方面的作用仍有待探索。上述內容也只是簡要介紹了免疫細胞中最重要的代謝改變，對其他代謝如氨基酸代謝、谷氨酰胺代謝、膽固醇代謝等方面的作用尚不清楚。因此，對免疫細胞代謝重編程方面的研究仍需加強。

2.免疫細胞代謝重編程對免疫檢查點的調控

越來越多證據表明，免疫檢查點抑制劑也會影響T細胞的代謝適應性。PD-1和CTLA-4受體均可以降低細胞對葡萄糖的攝取、抑制糖酵解和阻礙T細胞活化，但是只有PD-1受體參與脂肪酸氧化 (FAO)并促進脂解 [146]。有趣的是，PD-1抑制劑可通過mTOR信號增強CD8+ T細胞葡萄糖的攝取和糖酵解來逆轉腫瘤浸潤淋巴細胞中葡萄糖代謝的受限，進而產生IFN-γ，提高其抗腫瘤的效應 [8]。這些研究表明免疫檢查點與免疫細胞功能的發揮有著密切的關系。因此，闡明免疫細胞中哪些代謝通路調控免疫檢查點是個重要的問題。由于不同類型免疫細胞的代謝不同，改變免疫細胞的代謝模式必然會影響免疫檢查點的表達。例如，na?ve T 細胞處于相對靜止的狀態，主要通過TCA循環、OXPHOS和FAO中的丙酮酸氧化來產生ATP [138]。但是在接收到T細胞受體 (TCR)與共刺激因子CD28的信號后，na?ve T細胞大量增殖、生長并分化為依賴于糖酵解供能的效應T細胞 [52]。眾所周知，效應T細胞通常高表達共刺激免疫檢查點分子，并下調抑制性免疫檢查點分子的表達，而增加共刺激免疫檢查點分子的表達可顯著促進抗腫瘤反應。

又如NK細胞在靜息狀態主要依賴于OXPHOS供能，其被激活后糖酵解增加 [147]。抑制KIRs (iKIRs)和激活KIRs (aKIRs)之間的平衡對NK細胞功能的發揮至關重要，在腫瘤微環境中，NK細胞的抗腫瘤活性會因為抑制性免疫檢查點的表達而抑制 [148]。活化的NK細胞會抑制iKIRs信號通路，進而通過OXPHOS向糖酵解轉變來增強其抗腫瘤免疫的活性 [149]。

此外，糖酵解是活化的殺傷性T淋巴細胞的一大特征，但在TME中葡萄糖的含量較低。除了葡萄糖缺乏外，TILs中烯醇化酶1的活性也被抑制了，這一代謝缺陷可被添加丙酮酸來回補。在黑素瘤中發現CD8+PD-1+Tim3+LAG3+TILs的共刺激受體4-1BB（屬于TNF受體家族）的表達升高[150]。因此，分析免疫檢查點和免疫細胞的代謝特征可以為新的腫瘤治療靶點及方法的開發提供新的見解。除了用已經批準的免疫檢查點抑制劑治療癌癥外，開發針對代謝檢查點的藥物可能會提高腫瘤治療的效果并克服其耐藥性。

3.免疫細胞代謝物對其功能的影響

免疫系統需要大量的能量和代謝物來滿足生物合成的需要，從而完成體內細胞的增殖、分化及效應功能的執行。這些免疫細胞的代謝譜與其靜息狀態下的完全不同，代謝中間產物和代謝譜的改變會調控免疫細胞的表型及功能 (圖6)，因此，免疫細胞的代謝物如何影響其功能是近年免疫學研究的熱點。我們將從以下幾個方面來討論代謝物對免疫細胞功能的調控。

葡萄糖

葡萄糖是免疫細胞重要的能量來源之一，其利用葡萄糖產生ATP和代謝中間產物 [52]。除葡萄糖外，淋巴細胞還可以利用谷氨酰胺、酮體和脂肪酸等作為能源物質 [52]。最近，陳婉君團隊發現過量攝入葡萄糖會影響免疫細胞并導致免疫系統崩潰。過多葡萄糖會促使T細胞的線粒體產生過多的活性氧，這些活性氧類物質促進輔助性T細胞Th17的過度分化及體內引發炎癥[151]。當腫瘤微環境中缺乏葡萄糖時，大多數免疫細胞的功能都會被抑制。細胞內的能量感受器AMPK 激酶會因葡萄糖水平低而激活，從而抑制mTORC1信號通路的活性 [152]。同時，低葡萄糖還會通過mTORC1降低HIF-1α的轉錄活性。更有趣的是，HIF-1α本身有抑制樹突狀細胞的免疫活性 [152]。研究表明，敲除HIF-1α后，樹突狀細胞中一些促炎因子 (如IL12a、TNF)和免疫激活因子 (如CD80、CD86)的合成會顯著增加，從而激活T細胞增殖。重要的是，T細胞與樹突狀細胞會競爭葡萄糖的攝取，導致后者缺乏葡萄糖 [153]。在上述機制作用下，樹突狀細胞對T細胞的激活作用在腫瘤微環境中會變得更加有效。

ATP

免疫細胞利用各種能源物質產生ATP以維持其功能。如上所述，細胞內的ATP是保證細胞生存、增殖及代謝功能的重要能量來源 [154]。然而，在缺氧、凋亡、壞死或炎癥等條件下，淋巴細胞的ATP可以從細胞內釋放到細胞外的微環境中 [155,156]。細胞外ATP也會影響特異性的免疫反應。有研究發現細胞外ATP可以激活P2X7+T細胞、抑制調節性T細胞 (Treg)的分化和功能、誘導其分化為Th17細胞，并促進白細胞IL-17的產生 [157,158]。同時，ATP還可以促進吞噬細胞內NLRP3炎癥小體的激活，從而釋放大量的IL-1和IL-18，進一步加劇炎癥發生 [159]。事實上，細胞外ATP對CD4+T細胞和Treg細胞的功能也有調節作用且這種調控是劑量依賴型的 [160]。在生理濃度下ATP對上述兩類T細胞的功能無顯著的影響，而細胞外高濃度的ATP對CD4+T細胞活性的影響具有雙模效應：當濃度為250 nM時會刺激細胞增殖、細胞因子釋放及粘附分子的表達，從而增強其免疫效應；當濃度為1 mM時會誘導細胞凋亡、抑制CD4+ T細胞的活性，從而產生免疫抑制的作用 [161]。此外，細胞外高濃度的ATP會導致大量腺苷的生成，這些由ATP降解產生的腺苷具有強烈的免疫抑制作用 [162]。未來有必要設計更大規模的研究來明確細胞外ATP在介導腫瘤免疫中的作用及其在腫瘤診斷和治療中的價值。

--- 芒果譯者：天生的鈍角 ---

脂肪酸

脂質代謝物包括磷脂、脂肪酸和膽固醇，其中脂肪酸代謝對免疫細胞影響的研究，尤為廣泛。脂肪酸合成代謝酶高表達的單核細胞中脂肪酸積累可促進單核細胞分化為巨噬細胞 [163]。而如果巨噬細胞中脂肪酸的合成受到抑制，巨噬細胞將具有更像單核細胞的形態 [164]。細胞內油酸（一種單不飽和 Omega-9脂肪酸）的增加可誘導巨噬細胞產生 IL-1a，從而導致炎癥[165]。最近報道表明，細胞中不飽和脂肪酸（包括油酸、亞油酸和花生四烯酸）水平的增加會刺激巨噬細胞中白細胞介素-1α（IL-1α）的產生，從而導致炎癥增加。更重要的是，有研究指出，棕櫚酸、油酸和極低密度脂蛋白 (VLDL)不同程度地增強巨噬細胞對內毒素的敏感性，而這一現象可能與這些脂類可誘導NF- κB 激活巨噬細胞有關 [146]。此外，脂肪酸的氧化也在維持效應 T 細胞和調節性 T 細胞效應之間的平衡中發揮作用。在調節性 T 細胞中，脂肪酸氧化主要用于提供能量；而在效應 T細胞中，脂肪酸氧化受到抑制 [166]。是否存在效應T細胞中的脂肪酸轉移到胞外，被Treg細胞攝取從而導致Treg功能增強的可能性，尚待研究驗證。

氨基酸

氨基酸是構成人體免疫系統的基本結構物質之一。氨基酸不僅參與免疫器官的發育和免疫細胞的增殖分化，還影響細胞因子分泌和免疫反應調節 [167]。氨基酸缺乏會導致免疫器官萎縮和免疫細胞功能障礙 [167, 168]。合理補充氨基酸，對調節機體免疫功能有積極作用。谷氨酰胺是一種中性氨基酸，在淋巴細胞分泌、增殖和功能維持中起重要作用 [169, 170]。當淋巴細胞受抗原刺激后大量增殖分化時，谷氨酰胺不僅是核苷酸合成的重要前體，也是淋巴細胞的重要能量來源 [171]。谷氨酰胺的高利用率對于維持和調節巨噬細胞的免疫功能至關重要 [172]。除谷氨酰胺外，蛋氨酸、半胱氨酸和胱氨酸等含硫氨基酸亦具有重要的免疫調節功能 [173-175]。其中，蛋氨酸可轉化為同型半胱氨酸，后者濃度升高可上調T細胞、單核細胞和內皮細胞的粘附功能。而且，含硫氨基酸可以形成許多衍生物，其中最具代表性的就是谷胱甘肽。谷胱甘肽對中性粒細胞、巨噬細胞等多種吞噬細胞在發揮作用過程中產生的過氧化物和活性氧具有還原作用，在防止過氧化物破壞細胞方面發揮重要作用 [176, 177]。合理補充具有免疫調節功能的氨基酸，對維持適度的免疫反應具有重要作用。

腫瘤免疫中的代謝干預

更好地了解在腫瘤細胞和免疫細胞中誘導代謝干預的過程也可能揭示新的治療靶點。藥物干預也已被證明可以決定 T 細胞的代謝適應性和持久性 [178]。同樣，在體外用 PI3K 抑制劑處理 T 細胞導致分化程度較低的細胞在小鼠體內持久性和抗腫瘤活性得到改善，這與 AKT-mTOR 信號在促進終末分化效應表型和增加 T 細胞活化時糖酵解通量中的作用有關 [179]。雖然包含 CD28 結構域會刺激 T 細胞糖酵解和效應分化，但使用 4-1BB 共刺激結構域會誘導線粒體的生物發生、氧化磷酸化和隨后記憶 T 細胞分化，從而導致更好的體內持久性 [180]。這些數據表明，T細胞的干預代謝模式與T細胞在抗腫瘤反應中的功能有關。

早期表明代謝調節在初級免疫反應期間活化 T 細胞中的關鍵作用來自觀察到雷帕霉素抑制 mTORC1 導致病毒清除后記憶 T 細胞數量增加 [181]。在 CD8+ T 細胞體外擴增期間抑制 mTORC2-AKT 信號或糖酵解（效應 CD8+ T 細胞的代謝特征）也可以賦予細胞記憶表型和增加的抗腫瘤活性 [182]。然而，雷帕霉素抑制 mTOR 信號通路可以抑制 T 淋巴細胞的活化和分化，提示雷帕霉素具有很強的免疫抑制功能 [183]。此外，雷帕霉素可通過抑制CD8+ T細胞、促進調節性 T 細胞的產生和調節樹突狀細胞來抑制腫瘤免疫功能 [184]。綜上所述，有必要進一步明確mTOR通路在不同腫瘤細胞及相應腫瘤微環境中的作用機制，及在未來評估mTOR抑制劑的整體治療效果，使其更好地應用于腫瘤治療。

有趣的是，在體外擴增過程中，不僅是幼稚且腫瘤反應性腫瘤浸潤淋巴細胞可以用 AKT 抑制劑進行代謝操作，從而在將同種異體移植到免疫缺陷多發性骨髓瘤小鼠中后產生類似記憶的表型和增加的抗腫瘤活性 [178, 181]。實際上，盡管對細胞增殖具有顯著的減少作用，mTOR 或糖酵解途徑的抑制也有利于 T 細胞向幼稚和記憶表型分化 [185-187]。此外，盡管被剝奪了氧氣和葡萄糖，使用 PPARα 激動劑增強代謝特征使腫瘤浸潤淋巴細胞能夠在腫瘤微環境中保持有效的抗腫瘤活性 [188]。這表明代謝的藥理學激活或失活可以增強免疫細胞代謝適應性、存活和抗腫瘤活性。

結論

顯然，靶向腫瘤和/或免疫細胞代謝可以與抗腫瘤免疫協同。了解、利用腫瘤細胞和免疫細胞之間的代謝交互有可能提高免疫治療通常較低的反應率。盡管代謝制劑和免疫治療的各種組合已經應用于臨床試驗，但更好地了解腫瘤免疫逃避的代謝機制和免疫細胞的代謝需求對于充分利用聯合療法的治療潛力至關重要。值得注意的是，不僅腫瘤細胞的代謝程序會影響免疫細胞的抗原呈遞和識別，而且免疫細胞的代謝重編程也會影響其功能，最終導致腫瘤免疫的改變。因此，代謝干預不僅可以改善免疫細胞對高免疫遺傳腫瘤的反應，還可以增加腫瘤細胞的免疫原性，從而拓寬免疫治療可以有效治療的腫瘤譜。