精神分裂癥譜系障礙的核心特征表現(xiàn)為：

• 陽性癥狀：幻覺、妄想、言語/行為紊亂

• 陰性癥狀：情感淡漠、意志減退、表達貧乏

• 認知功能障礙：工作記憶、處理速度、執(zhí)行功能受損

盡管陽性癥狀是診斷必要條件，但不同患者的癥狀表現(xiàn)存在顯著差異。其他特征包括高共病率（物質(zhì)使用障礙、持續(xù)性抑郁癥狀）和雙倍于常人的攻擊行為發(fā)生率。多巴胺、谷氨酸、乙酰膽堿和5-羥色胺等多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)參與相關神經(jīng)環(huán)路功能障礙。

陽性癥狀治療機制

多巴胺D2受體阻斷劑：

1. 作用原理：

• 阻斷突觸后D2受體（需65%-80%受體占有率）

• 第一代藥物（FGAs）易引發(fā)錐體外系反應（EPS）

• 第二代藥物（SGAs）通過5-HT2A拮抗作用降低EPS風險

• 多巴胺部分激動劑（阿立哌唑等）以80%-100%受體占有率發(fā)揮療效

局限性：

• 無法糾正紋狀體多巴胺過度釋放的突觸前異常

• 30%患者（難治性精神分裂癥，TRS）對D2阻斷無反應

表 抗精神病藥物減少陽性癥狀的主要機制

圖 多巴胺D2受體結(jié)合抗精神病藥物如何在多巴胺突觸中發(fā)揮作用。
紅點-多巴胺；藍色圓圈-含有多巴胺的突觸前囊泡；黃色三角形-囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2型（VMAT2）；綠色三角形-多巴胺D2受體。

毒蕈堿受體激動劑

• Xanomeline（2024年FDA批準）：

• • M1/M4受體激動，抑制中腦被蓋背外側(cè)區(qū)（LDT）膽堿能神經(jīng)元

  • 減少前額葉皮層谷氨酸對多巴胺神經(jīng)元的激活

  • 聯(lián)用外周抗膽堿藥trospium減輕胃腸副作用

  • 臨床試驗顯示對TRS無效，但可改善認知損害

難治性精神分裂癥（TRS）與氯氮平

• 影像學特征：紋狀體多巴胺合成正常（區(qū)別于典型陽性癥狀患者）

• 氯氮平獨特優(yōu)勢：

• • 唯一對TRS有效的藥物（40%患者有效）

  • 降低自殺行為和沖動性攻擊

  • 改善精神性煩渴

• 作用機制假說：降低尾狀核谷氨酸信號（具體機制未明）

攻擊行為管理

• 精神病性攻擊：優(yōu)化陽性癥狀治療

• 沖動性攻擊：

• • 氯氮平可減少54%非精神病驅(qū)動的攻擊事件

  • 雙盲試驗顯示優(yōu)于奧氮平和氟哌啶醇

陰性癥狀治療困境

• 鑒別診斷：需排除抑郁、焦慮、藥物副作用等繼發(fā)因素

• 藥物療效：

• • 多數(shù)藥物僅伴隨陽性癥狀改善呈現(xiàn)"假性特異性"療效

  • 卡利拉嗪（Cariprazine）在26周試驗中顯示微弱優(yōu)勢（效應值0.31）

  • 可能與D3受體高親和力及抗抑郁機制相關

認知功能障礙（CIAS）突破

• NMDA受體調(diào)節(jié)劑：

• • Iclepertin（抑制甘氨酸再攝取）

  • Luvadaxistat（抑制D-絲氨酸代謝）因II期試驗失敗中止

• 毒蕈堿機制：

• • 25%患者存在M1受體缺陷亞型（MRDS）

  • Xanomeline對基線認知損害>1SD者顯著改善認知

  • 可能通過增強前額葉GABA能中間神經(jīng)元活動實現(xiàn)

時間節(jié)點

重要事件

1950年

氯丙嗪作為首個D2拮抗劑問世

1989年9月26日

氯氮平獲FDA批準用于TRS

2000年

Arvid Carlsson因揭示多巴胺機制獲諾貝爾獎

2024年9月26日

Xanomeline-trospium成為首個非D2機制抗精神病藥

2025年（預計）

Xanomeline聯(lián)合D2拮抗劑的輔助治療III期數(shù)據(jù)公布（NCT05145413）

臨床實踐啟示

1. 藥物選擇原則：

• 非TRS患者：D2拮抗劑仍是基礎

• TRS/攻擊行為：強制啟動氯氮平治療（標準治療要求）

• 顯著認知損害：優(yōu)先考慮Xanomeline-trospium

注意事項：

• 避免聯(lián)用中樞性抗膽堿藥（苯海索等）

• 監(jiān)測氯氮平血液學參數(shù)（粒細胞缺乏風險）

• Xanomeline需注意外周膽堿能副作用（腹瀉、唾液分泌）

未來方向：

• 開發(fā)選擇性M4受體正向變構調(diào)節(jié)劑

• 探索氯氮平作用機制的分子模擬

• 針對MRDS亞型的精準治療

參考文獻

Meyer JM. How antipsychotics work in schizophrenia: a primer on mechanisms.CNS Spectrums. 2025;30(1):e6. doi:10.1017/S1092852924002244

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