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抗精神病藥物在精神分裂癥中的「作用機制」解析

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精神分裂癥譜系障礙的核心特征表現為:

  • 陽性癥狀:幻覺、妄想、言語/行為紊亂

  • 陰性癥狀:情感淡漠、意志減退、表達貧乏

  • 認知功能障礙:工作記憶、處理速度、執行功能受損

盡管陽性癥狀是診斷必要條件,但不同患者的癥狀表現存在顯著差異。其他特征包括高共病率(物質使用障礙、持續性抑郁癥狀)和雙倍于常人的攻擊行為發生率。多巴胺、谷氨酸、乙酰膽堿和5-羥色胺等多神經遞質系統參與相關神經環路功能障礙。

陽性癥狀治療機制

多巴胺D2受體阻斷劑

  1. 作用原理

  • 阻斷突觸后D2受體(需65%-80%受體占有率)

  • 第一代藥物(FGAs)易引發錐體外系反應(EPS)

  • 第二代藥物(SGAs)通過5-HT2A拮抗作用降低EPS風險

  • 多巴胺部分激動劑(阿立哌唑等)以80%-100%受體占有率發揮療效

局限性

  • 無法糾正紋狀體多巴胺過度釋放的突觸前異常

  • 30%患者(難治性精神分裂癥,TRS)對D2阻斷無反應

表 抗精神病藥物減少陽性癥狀的主要機制


圖 多巴胺D2受體結合抗精神病藥物如何在多巴胺突觸中發揮作用。
紅點-多巴胺;藍色圓圈-含有多巴胺的突觸前囊泡;黃色三角形-囊泡單胺轉運體2型(VMAT2);綠色三角形-多巴胺D2受體。

毒蕈堿受體激動劑

  • Xanomeline(2024年FDA批準):

    • M1/M4受體激動,抑制中腦被蓋背外側區(LDT)膽堿能神經元

    • 減少前額葉皮層谷氨酸對多巴胺神經元的激活

    • 聯用外周抗膽堿藥trospium減輕胃腸副作用

    • 臨床試驗顯示對TRS無效,但可改善認知損害

難治性精神分裂癥(TRS)與氯氮平

  • 影像學特征:紋狀體多巴胺合成正常(區別于典型陽性癥狀患者)

  • 氯氮平獨特優勢

    • 唯一對TRS有效的藥物(40%患者有效)

    • 降低自殺行為和沖動性攻擊

    • 改善精神性煩渴

  • 作用機制假說:降低尾狀核谷氨酸信號(具體機制未明)

攻擊行為管理

  • 精神病性攻擊:優化陽性癥狀治療

  • 沖動性攻擊

    • 氯氮平可減少54%非精神病驅動的攻擊事件

    • 雙盲試驗顯示優于奧氮平和氟哌啶醇

陰性癥狀治療困境

  • 鑒別診斷:需排除抑郁、焦慮、藥物副作用等繼發因素

  • 藥物療效

    • 多數藥物僅伴隨陽性癥狀改善呈現"假性特異性"療效

    • 卡利拉嗪(Cariprazine)在26周試驗中顯示微弱優勢(效應值0.31)

    • 可能與D3受體高親和力及抗抑郁機制相關

認知功能障礙(CIAS)突破

  • NMDA受體調節劑

    • Iclepertin(抑制甘氨酸再攝取)

    • Luvadaxistat(抑制D-絲氨酸代謝)因II期試驗失敗中止

  • 毒蕈堿機制

    • 25%患者存在M1受體缺陷亞型(MRDS)

    • Xanomeline對基線認知損害>1SD者顯著改善認知

    • 可能通過增強前額葉GABA能中間神經元活動實現

治療進展里程碑

時間節點

重要事件

1950年

氯丙嗪作為首個D2拮抗劑問世

1989年9月26日

氯氮平獲FDA批準用于TRS

2000年

Arvid Carlsson因揭示多巴胺機制獲諾貝爾獎

2024年9月26日

Xanomeline-trospium成為首個非D2機制抗精神病藥

2025年(預計)

Xanomeline聯合D2拮抗劑的輔助治療III期數據公布(NCT05145413)

臨床實踐啟示

  1. 藥物選擇原則

  • 非TRS患者:D2拮抗劑仍是基礎

  • TRS/攻擊行為:強制啟動氯氮平治療(標準治療要求)

  • 顯著認知損害:優先考慮Xanomeline-trospium

注意事項

  • 避免聯用中樞性抗膽堿藥(苯海索等)

  • 監測氯氮平血液學參數(粒細胞缺乏風險)

  • Xanomeline需注意外周膽堿能副作用(腹瀉、唾液分泌)

未來方向

  • 開發選擇性M4受體正向變構調節劑

  • 探索氯氮平作用機制的分子模擬

  • 針對MRDS亞型的精準治療

參考文獻

Meyer JM. How antipsychotics work in schizophrenia: a primer on mechanisms.CNS Spectrums. 2025;30(1):e6. doi:10.1017/S1092852924002244

大話精神編譯,轉載請聯系編輯部。

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