CMT(Charcot-Marie-Tooth)病

腓骨肌萎縮癥 （Charcot-Marie-Tooth disease，#CMT）, 是一種進行性、神經性肌萎縮綜合征，是常見的遺傳性周圍神經系統疾病。

因遺傳突變引起的周圍神經病變，導致神經傳導障礙，累及運動神經和感覺神經，影響肌肉控制和感覺功能，肌肉無力、萎縮、感覺減退。易引起下肢足踝畸形，尤其以高弓馬蹄內翻足多見。

神經傳導

運動神經傳導為例：
運動神經元將電信號（動作電位）從中樞神經系統（如大腦、脊髓）傳遞到骨骼肌，最終引發肌肉收縮的過程。
“大腦下指令→神經傳導→肌肉運動”
動作電位沿著運動神經元的髓鞘包裹的軸突快速傳播，依靠跳躍式傳導在郎飛結間跳躍，提高傳導速度。

髓鞘 是一種由脂質和蛋白質組成的絕緣層，包裹在神經軸突外面，是脊椎動物特有的，哺乳動物特別發達。

神經傳導障礙

髓鞘的形成和維持

線粒體：神經細胞遠距離運輸線粒體障礙 ；軸突變性，線粒體代謝障礙

CMT分型 遺傳特性

根據運動神經傳導速度（MNCV）進行分型

• 脫髓鞘型 MNCV<38m/s → CMT1

• 軸突（軸索）型 MNCV>38m/s → CMT2

• 中間型 MNCV 25-45m/s → DI-CMT

根據遺傳特性進行分型

• 常染色體顯性遺傳脫髓鞘型 CMT1

• 常染色體顯性遺傳中間型 DI-CMT

• 常染色體顯性遺傳軸突型 CMT2

• 常染色體隱形遺傳型 CMT4

• X連鎖遺傳型 CMTX

CMT分型：

致病基因的發現是否改變了傳統分型？

幾十種致病基因：PMP22、MFN2、GJB1、MPZ等。根據致病基因進行分型。

CMT1A：PMP22

PMP22蛋白，參與髓鞘的形成和維持。
CMT患者中PMP22基因片段出現重復，導致PMP22蛋白表達量過高，施旺細胞凋亡、髓鞘形成障礙。
典型特征：脫髓鞘和“洋蔥球”結構。
超過60%的患者嬰兒期基本正常，20歲以前進行性的緩慢進展，佩戴足部矯形器可輔助行走。

CMTX1：GJB1

CX32蛋白，細胞間的間隙連接蛋白，施旺細胞和少突膠質細胞中都有表達。
CMT患者中GJB1基因突變，軸突變化和脫髓鞘混合型。
男女病情不同：

• 67.5%的CMTX1男性，嬰兒期基本正常，20歲以前進行性的緩慢進展。

• 56%的CMTX1女性成年發病，癥狀較輕。

CMT1B：MPZ

MPZ蛋白，外周髓鞘的主要蛋白成分。
CMT患者中MPZ基因突變，破壞了髓鞘形成和軸突神經-神經膠質的相互作用。

• 35%患者嬰兒期發病，20歲時必須使用助行器或輪椅等才能輔助行走。

• 50%患者成人發病，大約40歲。

CMT2A：MFN2

MFN2蛋白，線粒體外膜的組成部分，線粒體與內質網融合，線粒體代謝。
CMT患者中MFN2基因突變，導致線粒體融合障礙，阻礙線粒體在神經細胞遠距離運輸，線粒體代謝障礙，軸突變性。
嬰兒期和兒童期癥狀嚴重，運動神經病變為主。

針對基因突變的治療

神經營養因子-3(NT3)可改善CMT1A患者髓鞘形成。試點臨床試驗，8名患者皮下注射NT-3，腓腸神經活檢中有髓纖維的再生得到改善。

針對CMT1A，降低PMP22蛋白表達量：抗壞血酸（臨床試驗未證實有效）、PMP22小干擾RNA（動物實驗有效）、PXT3003（II期臨床試驗安全有效）；神經營養因子-3(NT3) 可改善CMT1A患者髓鞘形成。 試點臨床試驗，8名患者皮下注射NT-3，腓腸神經活檢中有髓纖維的再生得到改善；飲食中磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺可改善大鼠髓磷脂生物合成，減輕癥狀。

針對CMTX1，提高CX32蛋白表達量：施旺細胞特異性表達GJB1基因（小鼠實驗證實）。

針對CMT2，改善軸突中線粒體的紊亂狀態：線粒體融合蛋白激活劑可以使MFN2突變小鼠坐骨神經軸突內線粒體運輸正常化；HADC6，可調節神經元線粒體的軸突運輸，在CMT2小鼠模型中發現乙酰化水平降低的情況，因此使用HADC6抑制劑SW-100可以逆轉。

基因診斷流程

參考文獻：

A meta-analysis on the prevalence of Charcot-Marie-Tooth disease and related inherited peripheral neuropathies. J Neurol, 2023, 270: 2468-82

Charcot-Marie-Tooth: from molecules to therapy. Int J Mol Sci, 2019, 20: 3419

Aminoacyl-tRNA synthetases in Charcot-Marie-Tooth disease: a gain or a loss? J Neurochem, 2021, 157: 351-69

Targeted nextgeneration sequencing panels in the diagnosis of CharcotMarie-Tooth disease. Neurology, 2020, 94: e51-61

A review of genetic counseling for Charcot Marie Tooth disease (CMT). J Genet Couns, 2013, 22: 422-36

Genotype and phenotype distribution of 435 patients with Charcot-Marie-Tooth disease from central south China. Eur J Neurol, 2021, 28: 3774-83

Intermediate Charcot-Marie-Tooth disease: an electrophysiological reappraisal and systematic review. J Neurol, 2017, 264: 1655-77

Intermediate Charcot-Marie-Tooth disease. Neurosci Bull, 2014, 30: 999-1009

Schwann cell and the pathogenesis of Charcot-Marie-Tooth disease. Adv Exp Med Biol, 2019, 1190: 301-21

Clinical sequencing: is WGS the better WES? Hum Genet, 2016, 135: 359-62

New developments in Charcot-Marie-Tooth neuropathy and related diseases. Curr Opin Neurol, 2017, 30: 471-80

Cohort analysis of 67 Charcot-Marie-Tooth Italian patients: identi?cation of new mutations and broadening of phenotype expression produced by rare variants. Front Genet, 2021, 12: 682050

CMT1A current gene therapy approaches and promising biomarkers. Neural Regen Res, 2023, 18: 1434-40

Charcot-Marie-Tooth disease and hereditary motor neuropathies --update 2020. Med Genet, 2020, 32: 207-19

Dominant CharcotMarie-Tooth syndrome and cognate disorders. Handb Clin Neurol, 2013, 115: 817-45

MFN2 coordinates mitochondria motility with α-tubulin acetylation and this regulation is disrupted in CMT2A.iScience, 2024, 27:6

Saporta A S D , Sottile S L , Miller L J ,et al.Charcot Marie Tooth (CMT) Subtypes and Genetic Testing Strategies. Ann Neurol. 2011 January ; 69(1): 22–33

來源：山東足踝

作者：山東大學第二醫院足踝外科中心 李羨

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