免疫浸潤是一整套知識(shí)體系，是一種邏輯思維方式，一旦擁有這種新的角度，作為醫(yī)生，我們將能從更深刻地維度去認(rèn)識(shí)腫瘤，去診治病人。腫瘤相關(guān)經(jīng)典教材是《癌生物學(xué)》！腫瘤微環(huán)境關(guān)注的免疫反應(yīng)，是局部免疫。學(xué)校免疫學(xué)課堂上關(guān)注的免疫是整個(gè)機(jī)體，是外周免疫，屬于系統(tǒng)性免疫。腫瘤免疫與外周免疫關(guān)系密切，但是也存在差異。 外周免疫 ≠ 腫瘤免疫，前者是整體，后者是局部 。外周免疫是理解腫瘤免疫的基礎(chǔ)，腫瘤免疫是外周免疫的升華。為了方便學(xué)習(xí)，我們在多年前制作了免疫浸潤12講。

乳酸，長久以來被視為細(xì)胞無氧代謝廢物，甚至被用作臨床危重癥的預(yù)警指標(biāo)。但近十年，科學(xué)界對乳酸的認(rèn)知發(fā)生了顛覆性變革——它不僅是能量載體，更是細(xì)胞間的信號(hào)分子，在免疫調(diào)控中扮演著雙刃劍角色：既能抑制抗腫瘤免疫，又能驅(qū)動(dòng)慢性炎癥。2025年3月，免疫頂刊Immunity發(fā)表題為Lactate: A key regulator of the immune response的綜述論文，系統(tǒng)梳理了乳酸在免疫調(diào)節(jié)中的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

乳酸的生成源于糖酵解，其命運(yùn)由細(xì)胞代謝狀態(tài)決定。通過在不同細(xì)胞間傳遞，乳酸可以進(jìn)入線粒體氧化供能（如心肌細(xì)胞）；通過膜受體（如GPR81、GPR132）或細(xì)胞內(nèi)修飾（如組蛋白乳酰化）調(diào)控基因表達(dá)。機(jī)制上，乳酸可直接修飾組蛋白（如H3K18），影響炎癥相關(guān)基因（如Arg1）表達(dá)；還可以結(jié)合GPR81膜蛋白受體抑制cAMP信號(hào)通路，降低血管內(nèi)皮通透性，調(diào)控中性粒細(xì)胞遷移。對于免疫下?lián)埽樗岣淖?T 細(xì)胞代謝偏好，抑制效應(yīng) T 細(xì)胞功能，卻促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）增殖。

乳酸在免疫反應(yīng)中的角色因境而異。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，乳酸是免疫抑制的幫兇，抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞，塑造免疫抑制生態(tài)。乳酸酸化環(huán)境削弱CD8+ T 細(xì)胞殺傷力，抑制NK細(xì)胞活性；促進(jìn)Treg分化、M2巨噬細(xì)胞極化，抑制樹突狀細(xì)胞抗原呈遞；還通過乳酰化修飾的表觀重編程，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)能力，導(dǎo)致化療耐藥。

不可思議的是，在自身免疫病中，乳酸又是促炎因素。一方面乳酸通過SLC5A12轉(zhuǎn)運(yùn)體增強(qiáng)CD4+ T細(xì)胞脂肪酸合成，驅(qū)動(dòng)Th17分化，促進(jìn)IL-17分泌；另一方面，乳酸，抑制免疫細(xì)胞遷移，使其滯留于病變組織；還能通過代謝-表觀互作，誘導(dǎo)PKM2核轉(zhuǎn)位，激活STAT3通路，加劇慢性炎癥。在感染與膿毒癥中，乳酸又是平衡者，低劑量乳酸增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬，高濃度則抑制殺菌能力，既能促炎也能抑炎，有點(diǎn)魔幻。

從治療上來說，乳酸網(wǎng)絡(luò)可能是腫瘤免疫等疾病的重要靶點(diǎn)。一方面，靶向乳酸脫氫酶A可減少乳酸積累；阻斷乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制MCT1/4或SLC5A12，逆轉(zhuǎn)免疫抑制；另一方面，拮抗GPR81或GPR132受體，調(diào)控乳酸感知，恢復(fù)抗腫瘤免疫；還可以乳酰化修飾干預(yù)，開發(fā)小分子抑制劑阻斷乳酰轉(zhuǎn)移酶（如p300），或增強(qiáng)去乳酰化酶（HDAC1-3）。但因乳酸調(diào)控具有高度環(huán)境依賴性，需精準(zhǔn)區(qū)分生理與病理場景，避免全身毒性。

芒果之見：從代謝廢物到免疫樞紐，乳酸的多重作用揭示了生物過程的精妙復(fù)雜。未來研究可深入解析乳酸時(shí)空特異性的調(diào)控機(jī)制，并開發(fā)的微環(huán)境靶向療法，使得乳酸調(diào)控成為腫瘤、自身免疫病乃至感染性疾病治療的新突破口。做課題也是目前熱點(diǎn)，值得關(guān)注。

參考文獻(xiàn)：Llibre et al., Immunity 2025 (原文DOI:10.1016/j.immuni.2025.02.008)