阿爾茨海默病藥物研發，是勇敢者的冒險。從1910年疾病首次被命名至今，無數的努力和資金“打了水漂”。

然而，以Aβ假說、Tau假說、神經炎癥假說為代表的多種假說的發展，對APOE4等遺傳風險因素的深入研究，以及新興靶點的不斷涌現，推動著全球藥企、Biotech在阿爾茨海默病(AD)賽道持續攻關，這場接力也讓曾被稱為藥物研發“死亡谷”的AD領域逐漸煥發生機。

過去4年，FDA接連批準3款Aβ單抗上市，AD開啟了靶向治療新時代。Aβ單抗的成功獲批也推動了AD藥物研發浪潮。基于Aβ假說，除抗體藥物外，口服小分子Aβ抑制劑研發備受關注，被認為有望成為AD治療新的“破局者”。

口服Aβ抑制劑：AD治療新曙光

4月10日，Alzheon公布了全球進展最快的口服小分子Aβ抑制劑ALZ-801（valiltramiprosate）治療攜帶兩個拷貝APOE4基因的早期AD患者（包括輕度認知障礙及輕度AD癡呆患者）的關鍵性III期APOLLOE4研究的頂線結果。

ALZ-801是一款潛在first-in-class藥物，可抑制β淀粉樣蛋白(Aβ)錯誤折疊，穩定單體，阻斷聚集，從而抑制可溶性神經毒性淀粉樣蛋白寡聚體的形成。作為全球開發進度最快的口服Aβ聚集抑制劑，ALZ-801的一舉一動備受矚目。

來源：Alzheon

此次公布的APOLLOE4研究是全球首個專注于APOE4/4純合子患者的III期試驗（NCT04770220），也是迄今為止針對此類患者進行的最大規模的臨床試驗。試驗招募了325名早期AD患者，分為輕度認知障礙（Mild Cognitive Impairment, MCI）和輕度AD癡呆兩類，旨在評估每日兩次口服265mg ALZ-801治療78周在APOE4/4純合子早期AD患者中的療效、安全性、生物標志物和影像學效果。

攜帶APOE4/4純合子基因型的人群是AD高危群體。APOE4/4純合子個體會形成更多的神經毒性淀粉樣蛋白寡聚體（會損害神經元及突觸，驅動AD的發展），導致疾病發病更早，并且患者迅速進展至疾病晚期的可能性更高。

在APOLLOE4 III期試驗中，ALZ-801治療改善了APOE4/4純合子MCI患者的認知和功能，減緩了總研究人群中多個腦區域的腦萎縮，且安全性結果良好，沒有增加血管源性腦水腫的風險。

具體來看，盡管在總人群中，ALZ-801與安慰劑組相比，阿爾茨海默病認知功能評價量表評分（ADAS-Cog13）無顯著獲益，但在MCI人群中，ALZ-801組與安慰劑組相比，ADAS-Cog13顯示名義上統計學顯著的臨床獲益（52%獲益，p=0.041）；此外，臨床癡呆評定量表總和評分（CDR-SB）及癡呆殘疾評估（DAD）均具有臨床獲益（下表）。

來源：Alzheon

基于磁共振成像（MRI）的分析顯示，在整體人群中，多個腦區腦萎縮減慢；在MCI人群中，效果更加顯著：海馬體體積、全腦皮質厚度及全腦體積指標獲益比例分別為26%（p=0.0042）、35%（p<0.0001）和22%（p=0.0267），表明ALZ-801具有潛在的神經保護作用。

安全性方面，未見報告嚴重不良反應，未發生死亡事件，未觀察到血管源性腦水腫（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）風險升高。ALZ-801組和安慰劑組發生ARIA-E 的比例均為3.4%，發生ARIA-H的比例分別為9%和14%，發生ARIA-鐵質沉積的比例分別為5%和6%。在總人群中，ALZ-801組與安慰劑組的嚴重不良事件（SAE）發生率相似。而在MCI患者中，ALZ-801組的SAE發生率更低（5% vs 8%）。最常見的治療中出現的不良事件（TEAE）為惡心、體重減輕、食欲下降和嘔吐。

整體來看，具有差異化作用機制的ALZ-801為高危APOE4/4純合子MCI患者的認知和功能帶來了明確的獲益，進一步支持AD治療應在盡早階段開始的理念。此外，相比Aβ單抗藥物（會引起ARIA等嚴重副作用），ALZ-801展現出了一定的安全性優勢；同時，作為口服小分子藥物，其具備患者依從性優勢。結合APOE4/4基因型患者現有治療的局限性，Alzheon對ALZ-801的上市保持樂觀。

據悉，Alzheon正在開展一項長期延長試驗（NCT06304883），在完成核心APOLLOE4研究的受試者中評估額外進行52周ALZ-801治療的長期安全性及療效。這項APOLLOE4-LTE 研究目前正在美國、英國和加拿大進行。

此外，值得一提的是，ALZ-801初始的III期試驗聚焦攜帶APOE4/4純合子的早期AD患者，未來可能會擴展到攜帶一個APOE4拷貝或不攜帶APOE4的患者，以進行AD治療及預防。Alzheon已經完成了ALZ-801針對APOE4/4或APOE3/4基因型早期AD患者的一項II期生物標志物試驗(NCT04693520）。若治療能拓展到APOE4單拷貝患者，那將大大增加AD獲益人群，同時為ALZ-801打開更廣闊的市場空間。

作為口服Aβ抑制劑的代表性分子，ALZ-801的開發推動了小分子Aβ抑制劑賽道的發展，全球多家公司正在該領域積極布局。國內方面，由潤佳醫藥自主研發的口服小分子1類創新藥RP902進展最快，是國內首個獲批臨床的小分子Aβ抑制劑，用于治療攜帶APOE4基因的AD患者。

RP902與ALZ-801機制相似，可顯著抑制大腦中與AD患者認知功能下降直接相關的神經毒性可溶性淀粉樣蛋白寡聚體的形成。同時，RP902可有效保護腦血管及血腦屏障，從而減少或延緩對神經元的損傷。

臨床前研究表明，RP902在包括APP/PS1轉基因小鼠在內的多個動物模型中顯示出良好的認知功能改善，包括工作記憶、形象識別記憶、空間記憶和長期記憶障礙；同時顯著改善模型動物海馬及大腦皮層神經細胞及樹突損傷，提高突觸可塑性；降低模型小鼠腦內Aβ沉積以及腦內可溶與不可溶性Aβ1-40和Aβ1-42的含量。RP902同樣具有良好的安全性，未產生淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）這一抗體藥常見的不良反應。

根據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數據，目前RP902的I期臨床研究（CTR20230433;CTR20232323）已完成，臨床II/III期研究將于2025年正式啟動，其針對APOE4攜帶者/純合子早期AD患者，尤其是MCI患者的臨床數據值得關注。

借鑒“他山之石”，打破AD治療僵局

阿爾茨海默病（AD）是一種會導致記憶力和其他認知功能逐漸衰退的毀滅性神經退行性疾病，多發于中老年，是60%-70%癡呆病例的病因，診斷后的平均預期壽命為3至12年。據估計，AD正影響著全球幾千萬人，其中，中國約有1000萬AD患者。

——高危風險人群——

阿爾茨海默病病因復雜，但大量研究表明，載脂蛋白E （APOE）基因多態性是遲發性阿爾茨海默病（占AD總人群的95%以上）的主要遺傳風險決定因素。

與常見的APOE3等位基因相比，APOE4與AD患病風險增加相關，APOE2與患病風險降低相關。攜帶一個拷貝APOE4的個體患遲發性AD的風險增加3-4倍，攜帶兩個拷貝APOE4（APOE4/4純合子）的個體患遲發性AD的風險增加9-15倍。此外，有研究表明，APOE4也與較低的發病年齡相關。與 APOE4非攜帶者相比， 攜帶一個拷貝APOE4使AD的發病時間提前2~5年， 攜帶APOE4/4純合子使AD的發病時間提前5~10年。

AD的病理特征包括Aβ聚集體沉積為淀粉樣斑塊、高度磷酸化的Tau聚集成神經原纖維纏結，伴隨著神經元的丟失和膠質細胞的激活。研究表明，攜帶APOE4會增加大腦中的Aβ病理，損害正常腦功能的多個方面，從而增加患AD的風險。此外，APOE4還能夠顯著加劇Tau介導的神經變性。

2024年5月發表在

Nature Medicine

相關數據顯示，65%-70%的AD患者攜帶至少一個拷貝的APOE4(APOE3/4或APOE4/4基因型)。APOE4/4純合子基因型AD患者占AD總人群的15%。這些高危群體迫切需要個性化的臨床試驗及更加安全、有效的治療藥物。

——黃金窗口期——

從病程的角度，AD主要分為三個階段：臨床前期（前驅期AD）、輕度認知障礙（MCI）和癡呆（分輕度、中度及重度）。研究表明，MCI患者可以逆轉為認知正常狀態，因此，在MCI階段開展早期診斷與干預是改善認知功能，延緩疾病進展，甚至逆轉疾病的 “黃金窗口期”。

過去幾年，AD藥物開發逐漸顯示出從MCI及輕度AD癡呆患者實現突破的趨勢。以兩款最新獲批的Aβ單抗為例：

2024年7月，FDA批準禮來的多奈單抗（donanemab）用于治療早期AD成人患者（患者有確診的淀粉樣蛋白病理改變），包括MCI患者和輕度AD癡呆患者。值得一提的是，在關鍵III期研究TRAILBLAZER-ALZ 2中，疾病更早階段患者使用多奈單抗的效果更好。

2023年更早在美國獲批的侖卡奈單抗（lecanemab）同樣建議應在MCI或輕度癡呆階段的患者中開始治療。Lecanemab是目前唯一被批準的除了靶向和減少Aβ斑塊（不溶性Aβ聚集物）外，還能優先結合和清除有毒原纖維（可溶性Aβ聚集物）的Aβ單抗。

以Alzheon的ALZ-801、潤佳醫藥的RP902為代表小分子Aβ抑制劑在淀粉樣蛋白級聯反應上游發揮作用，抑制可溶性神經毒性淀粉樣蛋白寡聚體的形成。此類分子能否在“黃金窗口期”為攜帶APOE4基因（雜合子或純合子）的高危MCI患者或輕度AD癡呆患者帶來更便捷、更有效、更安全的治療選擇，值得關注。

基于Tau假說的藥物研發是AD領域的另一大主流方向。該領域同樣顯示出了從早期AD突破的趨勢。舉例來看，口服Tau聚集抑制劑hydromethylthionine mesylate (HMTM)已在英國申報上市，用于治療MCI及AD輕度及中度癡呆患者。Biogen處于II期臨床（NCT05399888）的反義寡核苷酸療法（BIIB080）同樣針對MCI或輕度AD癡呆患者，近期剛剛獲得了FDA的快速通道認定。

基于“APOE4與增加AD風險有關，APOE2與降低AD風險有關”相關發現，全球多家公司也正在開展APOE相關藥物的研發。代表性公司LEXEO Therapeutics現有3款基因療法（LX1001、LX1020、LX1021）在研，其中，LX1001是一款遞送APOE2基因療法，用于治療APOE4純合子早期AD患者，以阻止或減緩疾病進展，現已進入I/II期臨床開發階段。

事實上，針對攜帶特定生物標志物的高危人群展開藥物研發突破在醫藥史上已有很多成功案例，例如針對HER2陽性乳腺癌開發出的多款重塑診療格局的突破性藥物，如曲妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗（ADC）、德曲妥珠單抗（ADC）等。其中，德曲妥珠單抗（DS-8201）不僅獲批用于HER2陽性乳腺癌，適應癥更是擴展到了HER2低表達乳腺癌患者（約占乳腺癌總數的50%），大大擴展了可受益于HER2靶向治療的乳腺癌患者群體，對患者和企業實現了雙重利好。市場預測DS-8201有望成為史上首個年銷售額百億美元級別的ADC藥物。DS-8201以HER2陽性乳腺癌為起點，改寫乳腺癌臨床實踐的案例或可為AD等復雜疾病的藥物研發帶來啟示。

——小結——

AD藥物研發經歷了漫長的挫折期，目前仍是最缺乏有效療法的嚴重疾病之一。盡管Aβ單抗的成功上市翻開了AD治療的新篇章，但攻克AD的征途還遠未達到終點。 “預防、逆轉、治愈AD”的課題仍擺在制藥人面前。

站在過往無數科學研究及臨床探索的肩膀上，AD藥物研發逐漸走向一個共識：從AD早期階段入手，從高危人群入手，或許是AD藥物研發真正的突破口。

當前AD藥物研發百花齊放，從傳統抗體、小分子、疫苗，到小核酸藥物、基因療法、蛋白降解劑等前沿技術，多種modality齊頭并進；與此同時，AD診斷也在經歷迭代變革，FDA剛剛批準了首個用于AD診斷的血液檢測（測量pTau217及Aβ1-42血漿比值），有望大大提升AD早診早治。期待這些突破早日打破AD治療僵局，為全球數千萬患者帶來期盼已久的甘霖。

AD是研發“深海”，亦是商業化“藍海”。這一賽道蘊藏著誕生超級重磅炸彈藥物的巨大機遇。勇敢的航海者不懼風險，未來終將有人主導這片海域。

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[2]https://link.springer.com/article/10.1007/s40265-024-02067-8

[3]https://link.springer.com/article/10.1007/s40265-024-02068-7

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[13]https://www.nature.com/articles/s41591-024-02931-

[14]《中國阿爾茨海默病報告2024》

[15]https://en.wikipedia.org/wiki/Alzheimer%27s_disease

[16]https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-kisunla-donanemab-azbt-approved-by-the-fda-for-the-treatment-of-early-symptomatic-alzheimers-disease-302188299.html

[17]https://mp.weixin.qq.com/s/q5sya5wke7fL2ZZDDwSQ1Q

[18]https://mp.weixin.qq.com/s/EXow5xDO0djFxq3qEDcqhg

[19]https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-leqembi-lecanemab-irmb-under-the-accelerated-approval-pathway-for-the-treatment-of-alzheimers-disease-301715691.htm

[20]https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-traditional-approval-for-leqembi-lecanemab-irmb-for-the-treatment-of-alzheimers-disease-301871676.html

[21]https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/15/3062205/0/en/Leqembi-lecanemab-is-the-First-Medicine-that-Slows-Progression-of-Early-Alzheimer-s-Disease-to-be-Authorized-in-the-European-Union.html

[22]https://www.businesswire.com/news/home/20240701092104/en/TauRx-Submits-UK-Marketing-Authorisation-Application-for-HMTM-as-a-Treatment-for-Alzheimers-Disease

[23]https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/02/3054142/0/en/Biogen-s-Investigational-Tau-Targeting-Therapy-BIIB080-Receives-FDA-Fast-Track-Designation-for-the-Treatment-of-Alzheimer-s-Disease.html

[24]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05399888

[25]https://www.lexeotx.com/programs/cns-programs/alzheimers/

[26]https://www.businesswire.com/news/home/20220805005482/en/ENHERTU-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-approved-in-the-US-as-the-first-HER2-directed-therapy-for-patients-with-HER2-low-metastatic-breast-cancer

[27]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-clears-first-blood-test-used-diagnosing-alzheimers-disease

[28]https://cemcs.cas.cn/kyjz/202503/t20250331_7584079.html

[29]https://mp.weixin.qq.com/s/RkFq6r6V-QuRy4raYw-nUg

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