*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

多維RWS驗(yàn)證哌柏西利一線治療價值，為HR+/HER2- mBC臨床實(shí)踐提供重要依據(jù)。

哌柏西利作為全球首個問世的CDK4/6抑制劑（CDK4/6i），眾多真實(shí)世界研究（RWS）不斷推陳出新。本文選取哌柏西利近期發(fā)表的三個經(jīng)典RWS（P-VERIFY[1]、HENRI-3[2]和PalomAGE[3]研究）進(jìn)行深入解讀，以期為臨床決策帶來重要啟示。

P-VERIFY研究是迄今為止最大規(guī)模直接比較三種CDK4/6i生存獲益的RWS，進(jìn)一步夯實(shí)哌柏西利一線治療地位

自2015年輝瑞愛博新（哌柏西利）獲批以來，瑞波西利與阿貝西利相繼上市，關(guān)鍵III期試驗(yàn)（如PALOMA-2、MONALESA-2、MONARCH-3）一致證實(shí)了CDK4/6i聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）一線治療可顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS），但不同研究之間的OS結(jié)果卻存在較大差異。由于缺乏頭對頭RCT，既往分析通過間接比較提示三種藥物療效相似。已有的真實(shí)世界證據(jù)則結(jié)論不一，盡管多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)不同CDK4/6i在真實(shí)世界中的PFS或OS存在差異，但這些結(jié)論受限于樣本量較小和隨訪時間較短的局限性。P-VERIFY研究基于美國Flatiron Health電子健康記錄數(shù)據(jù)庫，納入近萬名HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，是迄今為止最大規(guī)模直接比較三種CDK4/6i（哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利）聯(lián)合AI一線治療HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者OS獲益的RWS，旨在為臨床決策提供更具外部效力的循證依據(jù)。

研究設(shè)計(jì)

P-VERIFY研究數(shù)據(jù)來源于Flatiron Health電子健康記錄數(shù)據(jù)庫，納入2015年2月至2023年11月期間約280個癌癥診所接受CDK4/6i聯(lián)合AI一線治療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，共9146名患者參與，其中6831名接受哌柏西利聯(lián)合AI治療，1279名接受瑞波西利+AI治療，1036名接受阿貝西利+AI治療。主要終點(diǎn)為OS，通過穩(wěn)定化逆概率治療加權(quán)（sIPTW）方法平衡基線特征，采用多變量Cox比例風(fēng)險模型和1:1精確匹配進(jìn)行敏感性分析。

圖1. P-VERIFY研究設(shè)計(jì)

經(jīng)過sIPTW校正患者基線特征平衡

通過sIPTW校正后，各治療組間的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床特征基本實(shí)現(xiàn)平衡。各組的中位隨訪時間在sIPTW校正前后保持一致：哌柏西利+AI組為33個月；瑞波西利+AI組約為16個月；阿貝西利+AI組約為21個月。

圖2. 經(jīng)過sIPTW校正患者基線特征平衡

經(jīng)sIPTW校正后主要終點(diǎn)OS取得一致獲益

經(jīng)sIPTW校正后，瑞波西利 vs 哌柏西利的aHR為0.98（95% CI：0.87-1.10，P=0.7531）；阿貝西利 vs 哌柏西利的aHR為0.95（95% CI：0.84-1.08，P=0.4292）；阿貝西利 vs 瑞波西利的aHR為0.97（95% CI：0.82-1.14，P=0.9656）。各治療組的中位OS分別為：哌柏西利+AI組54.6個月，阿貝西利+AI組64.5個月，瑞波西利+AI組59.0個月。并且經(jīng)sIPTW校正后，12個月、24個月和30個月的OS率在各組間相似（哌柏西利+AI：89.7%、77.5%、71.4%；阿貝西利+AI：88.2%、76.1%、71.5%；瑞波西利+AI：89.2%、77.3%、72.2%）。

圖3. 經(jīng)sIPTW校正后主要終點(diǎn)OS取得一致獲益

敏感性分析同樣證明OS無差異

使用多變量回歸模型和1:1精確匹配的敏感性分析均顯示，不同CDK4/6i之間OS無差異，支持主要分析結(jié)果，證明了P-VERIFY研究結(jié)論的穩(wěn)健性。

圖4. 敏感性分析結(jié)果同樣顯示OS無差異

研究小結(jié)

P-VERIFY研究是迄今為止直接比較不同CDK4/6i聯(lián)合AI一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS獲益的最大規(guī)模RWS，結(jié)果表明不同CDK4/6i之間OS沒有差異，一致取得了確證的生存獲益。

值得一提的是，盡管P-VERIFY研究表明哌柏西利組中位OS數(shù)值54.6個月較瑞波西利和阿貝西利組低，但這可能與阿貝西利和瑞波西利組樣本量相對較小且隨訪時間不足有關(guān)。哌柏西利12、24、30個月OS率與阿貝西利、瑞波西利組高度相似，且經(jīng)sIPTW校正后的風(fēng)險比（aHR≈0.95-1.00，P>0.05）顯示三組間OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，基于OS率及sIPTW校正分析的綜合評估，三種CDK4/6i的OS獲益無差異，再一次充分論證了P-VERIFY研究結(jié)論的穩(wěn)健性。此外，該研究后續(xù)結(jié)果也將陸續(xù)公布，敬請期待。

在缺乏頭對頭隨機(jī)對照研究（RCT）證據(jù)的情況下，P-VERIFY研究成果不僅從真實(shí)世界角度進(jìn)一步驗(yàn)證了CDK4/6i一線治療價值，也為臨床醫(yī)生選擇CDK4/6i治療方案再添力證。

HENRI-3和PalomAGE研究聚焦老年患者，為其個體化治療決策提供重要循證依據(jù)

年齡≥60歲的女性比年輕女性患乳腺癌的概率更高[4]，31%的病例和50%的死亡發(fā)生在≥70歲女性中[5,6]。但老年患者的治療長期受限于RCT的嚴(yán)格入排標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致老年患者群體的療效證據(jù)匱乏。此外，真實(shí)世界老年患者常面臨合并癥、多轉(zhuǎn)移灶及社會經(jīng)濟(jì)因素等問題，與RCT人群差異明顯，亟需真實(shí)世界證據(jù)（RWE）指導(dǎo)其個體化治療。近期發(fā)布的HENRI-3和PalomAGE研究成果為HR+/HER2-晚期乳腺癌老年患者的臨床治療決策提供了重要依據(jù)。

HENRI-3研究

研究設(shè)計(jì)

HENRI-3是一項(xiàng)基于SEER-Medicare數(shù)據(jù)庫的回顧性隊(duì)列研究，旨在比較2015至2019年間新診斷為HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌且年齡≥65歲的患者接受哌柏西利+AI或單獨(dú)AI一線治療的生存差異。主要終點(diǎn)是OS。研究通過sIPTW平衡不同治療組的基線差異，并采用傾向得分匹配（PSM）和多變量Cox回歸分析進(jìn)行敏感性分析。

圖5. HENRI-3研究設(shè)計(jì)

哌柏西利+AI相比單獨(dú)AI一線治療顯著延長OS，sIPTW校正和敏感性分析均觀察到一致結(jié)果

結(jié)果表明，未校正時，哌柏西利+AI組相比單獨(dú)AI組顯著延長中位OS（44個月 vs 24.2個月，HR=0.54，95% CI：0.43-0.66）；經(jīng)sIPTW校正后觀察到一致獲益趨勢（37.6個月 vs 25.5個月，HR=0.73，95% CI：0.59–0.91）。基于PSM（41.1個月 vs 28.9個月，HR=0.67，95% CI：0.54-0.85）和多變量Cox回歸分析（HR=0.61，95% CI：0.48–0.77）的敏感性分析結(jié)果均支持sIPTW主要分析結(jié)果，提示該研究結(jié)果穩(wěn)定可靠。

圖6. 未校正時哌柏西利+AI相比單獨(dú)AI一線治療顯著延長OS

圖7. sIPTW校正后哌柏西利+AI相比單獨(dú)AI一線治療顯著延長OS

圖8. PSM分析顯示哌柏西利+AI相比單獨(dú)AI一線治療顯著延長OS

研究小結(jié)

HENRI-3研究基于SEER-Medicare數(shù)據(jù)庫（覆蓋美國35%老年人群）證實(shí)，哌柏西利+AI可顯著改善初診HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌老年患者的中位OS。盡管一線治療的OS數(shù)值較既往RWS報道數(shù)據(jù)偏低，但此差異可能與本研究入組人群合并癥負(fù)擔(dān)重（NCI指數(shù)>0比例為54.4%）、≥80歲患者占比高（33.7%）、高齡患者非乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險增加相關(guān)；此外，研究納入2020年COVID-19大流行期間數(shù)據(jù)，篩查延遲導(dǎo)致的診斷分期偏晚也可能造成影響。而在存在上述混雜因素的情況下，哌柏西利+AI相比單獨(dú)AI仍展現(xiàn)出顯著OS獲益，充分凸顯其在老年人群中的一線治療價值。

總之，HENRI-3研究為哌柏西利+AI一線治療HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌老年患者（≥65歲）提供了重要循證依據(jù)，也進(jìn)一步彌補(bǔ)了既往CDK4/6i RCT對這類人群代表性不足的證據(jù)缺陷。

PalomAGE研究

研究設(shè)計(jì)

PalomAGE是一項(xiàng)法國多中心、非干預(yù)性、前瞻性RWS，其隊(duì)列A評估了在≥70歲HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者中，一線哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）的有效性、安全性和耐受性/生活質(zhì)量結(jié)果。主要終點(diǎn)是18個月哌柏西利停藥率，次要終點(diǎn)包括至治療失敗的時間（TTF）、真實(shí)世界無進(jìn)展生存期（rwPFS）、安全性、老年評估[采用G8篩查工具（≤14/17分提示需進(jìn)一步評估）及DIALOG G-CODE（涵蓋社交、功能、營養(yǎng)、認(rèn)知、行動能力、抑郁情緒及合并癥7大領(lǐng)域）]、生活質(zhì)量[QoL，使用EORTC QLQ-C30及QLQ-ELD14（專為≥70歲患者設(shè)計(jì)）量表評估]。

哌柏西利+ET一線治療總體安全性良好，≥70歲患者治療期間生活質(zhì)量得以維持

結(jié)果表明，哌柏西利+ET一線治療總體安全性良好。81%的患者發(fā)生至少1例治療相關(guān)不良事件（AE），63%為中性粒細(xì)胞減少癥（僅1%為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥）；35%的患者因AE降低哌柏西利劑量，11%永久停藥，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。哌柏西利+ET一線治療持續(xù)18個月時，患者整體生活質(zhì)量仍得以維持。此外，多因素分析顯示G8≤14及缺乏照護(hù)和支持是TTF的獨(dú)立風(fēng)險因素。

圖9. 與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率

研究小結(jié)

前瞻性RWS PalomAGE研究表明，哌柏西利+ET一線治療在≥70歲HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中耐受性良好，未觀察到新的安全信號，且生活質(zhì)量未出現(xiàn)具有臨床意義的變化。值得一提的是，該研究中，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為63%，相比PALOMA-2研究（79.5%）報道更低[7]，且僅中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率相對較高，其他AE發(fā)生率較低，這從真實(shí)世界角度反映了哌柏西利的用藥安全性。事實(shí)上，CDK4/6i常見血液學(xué)不良事件，而哌柏西利治療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少可逆且易管理，可通過定期血常規(guī)監(jiān)測和劑量調(diào)整有效控制。并且哌柏西利具有良好的長期安全性特征，在長達(dá)5年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)累積或延遲性毒性[8]，≥3級肝毒性和胃腸道（GI）不良反應(yīng)（包括腹瀉和惡心）發(fā)生率較低[9]。此外，哌柏西利無QTc間期延長風(fēng)險，無需常規(guī)心電圖監(jiān)測，與QTc延長藥物聯(lián)用無特殊限制[9,10]。

不僅如此，哌柏西利+AI是目前唯一在RCT和大型前瞻性RWS中顯示可以保障HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生活質(zhì)量的CDK4/6i聯(lián)合方案[11-15]。因此，對于HR+/HER2-晚期乳腺癌，尤其因伴隨合并癥和身體機(jī)能衰退而造成治療選擇受限的老年患者，將哌柏西利+AI作為一線治療選擇，能在延長生存的同時兼顧安全性，且有效保障生活質(zhì)量，從而最大化患者治療獲益。

總結(jié)

綜上所述，大規(guī)模P-VERIFY研究表明，在真實(shí)世界環(huán)境中，哌柏西利、瑞波西利和阿貝西利聯(lián)合AI一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的OS相似，進(jìn)一步夯實(shí)了哌柏西利一線治療地位。HENRI-3研究揭示 哌柏西利聯(lián)合 AI相比單獨(dú)AI一線治療能顯著改善老年患者的中位OS。 PalomAGE研究則在老年患者中驗(yàn)證了哌柏西利+ET一線治療的良好耐受性。相關(guān)成果共同奠定了哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，尤其是老年患者群體中能夠平衡療效、安全性、生活質(zhì)量的一線治療核心地位，為臨床實(shí)踐提供了重要指導(dǎo)。

精彩資訊等你來

參考文獻(xiàn)：

[1]Rugo HS, Layman RM, Lynce F, et al. Comparative overall survival of CDK4/6 inhibitors plus an aromatase inhibitor in HR+/HER2- metastatic breast cancer in the US real-world setting. ESMO Open. 2025 Jan;10(1):104103.

[2]Brufsky AM, Sandin R, Stergiopoulos S, et al. Overall Survival With Palbociclib and Aromatase Inhibitor Versus Aromatase Inhibitor Alone in Older Patients With HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Cancer Med. 2025 Apr;14(7):e70719.

[3]Carola E, Pulido M, Caillet P, et al. Palbociclib in women aged ≥70 years as first-line treatment for endocrine-sensitive Hormone Receptor-positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-negative locally advanced or metastatic breast cancer: final results of PalomAGE. 2024 SABCS. P2-07-17.

[4]Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014 Jan-Feb;64(1):9-29. doi: 10.3322/caac.21208. Epub 2014 Jan 7. Erratum in: CA Cancer J Clin. 2014 Sep-Oct;64(5):364.

[5]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2024; 74 (3): 229-263.

[6]Giaquinto AN, Sung H, Miller KD, et al. Breast Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J Clin 2022; 72 (6): 524-541.

[7]Finn RS, Martin M, Rugo HS,et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.

[8]Finn RS, Rugo HS, Gelmon KA, et al. Long-Term Pooled Safety Analysis of Palbociclib in Combination with Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Updated Analysis with up to 5?Years of Follow-Up. Oncologist. 2021 May;26(5):e749-e755.

[9]IBRANCE Summary of Product Characteristics.

[10]Durairaj C, Ruiz-Garcia A, Gauthier ER,et al. Palbociclib has no clinically relevant effect on the QTc interval in patients with advanced breast cancer. Anticancer Drugs. 2018 Mar;29(3):271-280.

[11]Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.

[12]Brain E, Chen C, Simon S, et al. Palbociclib in Older Patients with Advanced/Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review. Target Oncol. 2024 May;19(3):303-320.

[13]Rugo HS, Diéras V, Gelmon KA, et al. Impact of palbociclib plus letrozole on patient-reported health-related quality of life: results from the PALOMA-2 trial. Ann Oncol. 2018 Apr 1;29(4):888-894.

[14]Harbeck N, Iyer S, Turner N, et al. Quality of life with palbociclib plus fulvestrant in previously treated hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: patient-reported outcomes from the PALOMA-3 trial. Ann Oncol. 2016 Jun;27(6):1047-1054.

[15]Richardson D, Zhan L, Mahtani R, et al. A prospective observational study of patient-reported functioning and quality of life in advanced and metastatic breast cancer utilizing a novel mobile application. Breast Cancer Res Treat. 2021 May;187(1):113-124.

* 此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點(diǎn)