胰高糖素樣肽-1(GLP-1) 是由小腸 L 細胞分泌的一種葡萄糖依賴性 腸促胰 素，對維持人體血糖濃度至關重要。 GLP-1 促進胰島素合成和分泌、抑制 胰 高糖素分泌從而降低血糖。 GLP-1 亦可以抑制食欲并減緩胃排空。 GLP-1 受體激動劑（ GLP-1RAs ）已用于治療 2 型糖尿病和肥胖癥。有研究提示 GLP-1RAs 具有潛在的神經保護作用。然而， GLP-1RAs 是否能夠用于防治阿爾茨海默病是亟待解答的問題。

2025 年 5 月 20 日，溫州醫科大學老年研究院院長、甌江實驗室主任宋偉宏院士和南京大學醫學院附屬鼓樓醫院張韻研究員團隊在Nature Aging在線發表題為Activation of AMPK by GLP-1R agonists mitigates Alzheimer-related phenotypes in transgenic mice的研究論文，該研究發現GLP-1RA通過激活細胞能量代謝重要通路AMPK，顯著降低AD核心病理特征，并有效改善認知功能障礙。這一發現不僅闡明了 GLP-1RA 神經保護作用的關鍵分子機制，亦為開發基于代謝調控的 AD 靶 向治療 策略提供了新方向。

GLP-1 受體在中樞神經系統中呈現廣泛分布特征，包括在海馬與前額葉皮層等認知功能相關腦區具有顯著表達。然而，其調節認知功能的具體機制尚不明晰。該研究發現 AD 患者或模型小鼠外周血中的 GLP-1 水平顯著降低， 且表達 水平與 PET-MR 檢測顯示的腦內 Aβ 斑塊沉積量呈現顯著負相關性。這一發現提示 GLP-1 信號通路功能障礙可能在 AD 的病理進程中發揮重要作用。

研究人員進一步使用 GLP-1 受體激動劑 Exendin-4 （艾塞那肽）或 Tirzepatide （ 替爾泊肽 ）增強 GLP-1 信號通路后，發現其可上調鈣調蛋白 激酶激酶 2 （ CaMKK2 ），從而激活 AMPK 信號通路。作為細胞能量代謝的關鍵調控因子， AMPK 在維持細胞能量穩態中具有核心作用。激活后的 AMPK 通過兩種途徑調控 Aβ 代謝： 1 ）抑制 NF- κB 信號通路，降低 β- 分泌酶（ BACE1 ）的轉錄調控，繼而減少 BACE1 酶的生成及其 介 導的淀粉樣前體蛋白（ APP ）的剪切和 Aβ 的產生； 2 ）顯著增強小膠質細胞的吞噬功能，促進 Aβ 清除。

同時， GLP-1RAs 還能通過提升星形膠質細胞和神經元中的 AMPK 活性，改善其能量代謝狀態，并增強星形膠質細胞與神經元之間的代謝協同作用。這些多靶點效應最終顯著減少了 AD 模型小鼠腦內的 Aβ 生成和斑塊沉積，有效改善了其認知功能。

這些發現不僅從分子機制層面證實了 GLP-1RA 通過調節糖脂代謝通路改善神經退行性病變的作用靶點，進一步構建了代謝干預與神經保護協同調控的理論體系。研究結果為GLP-1RAs在阿爾茨海默病防治領域的臨床應用轉化提供了關鍵實驗證據，將有力推動相關臨床實驗的開展和適應癥拓展。

溫州醫科大學學術副校長、甌江實驗室主任宋偉宏院士和南京鼓樓醫院張韻研究員為本研究的通訊作者，張韻研究員和宋偉宏院士團隊的博士研究生陳華秋、馮藝佳為文章的共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00869-3

制版人： 十一

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