撰文 | 染色體

心臟纖維化是多種心臟疾病中的常見病理特征，其核心機制是細胞外基質（ECM）過度沉積，導致組織僵硬，進而誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞轉分化，形成惡性循環并加重纖維化過程【1】。這一過程中，TGFβ和YAP–TAZ信號通路起著關鍵驅動作用，并共同構建了一個持續增強的機械激活反饋環路。打破這一反饋機制，可能是有效干預纖維化的關鍵策略【2】。

近日，來自斯坦福大學醫學院心血管研究所的Joseph C. Wu團隊在Nature期刊發表題為Selective inhibition of stromal mechanosensing suppresses cardiac fibrosis（選擇性抑制基質力學感應可抑制心臟纖維化）的文章。研究表明，通過同時抑制成纖維細胞中的黏著斑酪氨酸激酶SRC和TGFβ信號通路，能夠有效逆轉纖維化進程并改善心臟功能。該“雙重打擊”治療策略為心血管纖維化的干預提供了全新的方向。

基質來源的生物物理信號在調控成纖維細胞激活及其向肌成纖維細胞轉分化過程中發揮關鍵作用，但在完整組織環境中，尤其是在心血管系統內，這類力學信號是否足以抑制纖維化，仍未明確【3】。已有研究發現，在體外實驗中，通過軟基質等“機械卸載”方式可在早期階段有效抑制成纖維細胞的激活，但這種效果在長期干預中逐漸減弱【4】，提示單純依賴力學干預難以維持抗纖維化效果，需與藥物治療聯合使用。然而，目前仍缺乏具有細胞特異性的力學感應靶點，且相關體內驗證數據有限，成為阻礙該策略臨床轉化的重要因素。

力學軟化聯合TGFβ抑制協同逆轉心臟成纖維化

首先，研究人員發現，iPSC來源的心臟成纖維細胞（iPSC-CFs）對基質剛度極為敏感。在剛性環境中，這些細胞易被誘導轉分化為激活型αSMA?肌成纖維細胞，伴隨著YAP進入細胞核。而軟基質環境或TGFβ信號抑制則能夠有效抑制這一激活過程。通過構建具備光響應特性的水凝膠模擬基質軟化，并聯合TGFβ通路抑制劑SB431542，研究人員顯著減少了αSMA表達、YAP核定位和纖維化相關基因的表達，部分活化細胞恢復至靜息型表型（qCF1）。單細胞轉錄組分析和轉錄因子活性預測顯示，在這一聯合干預下，TEAD、SMAD和SRF等關鍵纖維化相關轉錄因子活性顯著下調，其中SRF下游的TAGLN表達也被抑制。進一步研究發現，SRF的共激活因子——心肌蛋白相關轉錄因子A（MRTFA）在激活的肌成纖維細胞中主要定位于細胞核，而軟基質聯合TGFβ通路抑制可促進其向胞質轉移，破壞其與SORBS2的結合。敲低SORBS2后，MRTFA更多分布于胞質，且其在細胞核中的動態性增強。這些結果提示，基質軟化與TGFβ抑制聯合干預可打破成纖維細胞活化的正反饋環路，為抗纖維化治療提供了新的思路。

SRC抑制聯合TGFβ通路阻斷顯著緩解心臟纖維化

研究表明，SRC是一種在心臟間質細胞（如成纖維細胞和周細胞）中高度富集的機械感受器，其激活形式（Tyr416位點磷酸化）在心臟纖維化過程中顯著增強。通過多組單細胞轉錄組（scRNA-seq）和蛋白質組數據的整合分析，研究人員確認了SRC在心臟纖維化中的關鍵作用。進一步篩選發現，小分子抑制劑saracatinib（SAR）能夠有效結合并抑制SRC活性。在體外實驗中，SAR可模擬軟基質效應，抑制成肌成纖維細胞中YAP的核定位與活性。然而，僅靠SAR難以完全抑制纖維化相關通路，需與TGFβ通路抑制劑（如SB431542或吡非尼酮PFD）聯用，才能有效下調MRTFA的核轉位及其介導的轉錄活性，從而促使細胞狀態恢復至靜息型。在體內實驗中，該聯合治療方案在急性心肌梗死模型中效果不明顯，但在慢性心室肥厚模型中，即使在纖維化已發生后啟動治療，仍可顯著抑制心臟間質及血管周圍的纖維化，并改善心臟收縮功能。單核RNA測序結果顯示，聯合用藥顯著縮小了表達高水平纖維化基因的成肌成纖維細胞亞群，并同步抑制TGFβ–SMAD、MRTF–SRF和YAP–TAZ三大纖維化通路的下游基因表達。免疫印跡與組織學分析進一步證實，該聯合療法可顯著緩解組織纖維化并改善心功能，而單藥治療效果有限。

綜上所述，該研究發現，通過聯合基質軟化與TGFβ通路抑制，能夠使活化的心臟成纖維細胞逆轉為靜息狀態。同時，研究還鑒定出一種可模擬軟基質效應的特異性機械感受器，并在體內外實驗中驗證了其顯著的抗纖維化作用，從而為心臟纖維化的治療提供了全新的干預思路與策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08945-9

制版人： 十一

參考文獻

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[3] Tschumperlin, D. J. & Lagares, D. Mechano-therapeutics: targeting mechanical signaling in fibrosis and tumor stroma.Pharmacol. Ther.212, 107575 (2020).

[4] Walker, C. J. et al. Nuclear mechanosensing drives chromatin remodelling in persistently activated fibroblasts. Nat. Biomed. Eng. 5, 1485-1499 (2021).

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