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推動肺癌精準治療邁上新臺階

整理 | 蒲玥

2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）將于5月30日至6月3日在美國芝加哥召開。當地時間5月23日，ASCO官網陸續公布了本次大會的部分摘要。其中，在KRAS G12C突變和ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）治療中，有多項重磅研究成果驚喜公布。醫學界特此匯總整理，以饗讀者。

KRAS G12C突變：多項II期臨床研究迎來進展

摘要號：8520

Sosimerasib單藥治療經治KRAS G12C突變NSCLC：一項II期研究主要結果

KRAS基因突變在NSCLC中具有較高發生率，其中KRAS G12C突變被認為是一種不良預后標志，治療選擇有限，臨床需求迫切。Sosimerasib是一款新型、口服、強效且高度選擇性的KRAS G12C抑制劑，具有明確的靶向機制。近日公布的一項Ⅱ期臨床研究初步結果顯示，Sosimerasib在治療該類患者中展現出良好的抗腫瘤活性和可管理的安全性。

該研究為一項開放標簽、多中心、單臂的II期臨床試驗，入組對象為局部晚期或轉移性KRAS G12C突變的NSCLC患者，且均為含鉑化療和/或PD-1/PD-L1免疫治療失敗后的人群。患者每日口服Sosimerasib 500mg，直至疾病進展或不可耐受毒性。主要終點為獨立評審委員會（IRC）依據RECIST v1.1標準評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、起效時間（TTR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）及安全性。

截至2024年11月3日，共145例患者納入研究，中位隨訪時間為6.8個月（0.4-10.9個月）。研究結果顯示，IRC確認的ORR為52.4%（95% CI：44.0-60.8），DCR高達87.6%（95% CI：81.1-92.5），顯示出較強的臨床活性。起效時間快，中位TTR僅1.4個月（范圍1.2-8.4個月）。中位PFS為7.2個月（95% CI：5.6-未達到），中位DoR和OS尚未達到，提示治療可能帶來長期獲益。

在安全性方面，Sosimerasib總體耐受性良好。145例患者中有138例（95.2%）出現了治療相關不良事件（TRAEs），其中3-4級TRAEs發生率為40.0%。最常見的不良反應為肝酶升高（ALT升高66.2%，AST升高62.8%）、貧血（31.7%）、γ-谷氨酰轉肽酶升高（26.2%）以及白堿性磷酸酶升高（22.1%）。盡管大多數患者經歷了TRAEs，但均為可管理的毒性，未發生與藥物相關的死亡事件。

藥物調整方面，因不良事件導致的用藥中斷、劑量減少及永久停藥分別為24.1%、10.3%和2.1%。整體來看，Sosimerasib在既往接受多線治療的患者中依舊展現出良好的耐受性與安全性。

摘要號：8518

S1900E研究：評估合并突變對Sotorasib治療既往接受治療的KRAS G12C突變IV期/復發性非鱗NSCLC療效影響的II期研究（ECOG-ACRIN主導Lung-MAP子研究）

在既往接受過治療的KRAS G12C突變NSCLC患者中，Sotorasib作為一種變構性KRAS G12C抑制劑，顯示出優于多西他賽的療效（ORR為28% vs 13%）。S1900E研究首次按腫瘤抑制基因共突變（CO-MUT）狀態前瞻性評估Sotorasib的療效，重點分析了TP53和STK11共突變亞群。

本研究納入來自LUNGMAP平臺篩選的KRAS G12C突變IV期或復發性非鱗NSCLC患者，所有患者ECOG體能評分為0–1，且曾接受過≥1線系統治療。根據共突變狀態，患者被分為三組：TP53 CO-MUT組、STK11 CO-MUT組及其他組。本次報告聚焦前兩組。

截至2024年12月，共118例患者入組，其中103例具備評估數據。TP53 CO-MUT組40例可評估患者中，確認ORR為35%（90%CI：23–47），DCR達78%。相比之下，STK11 CO-MUT組25例中ORR為16%（90%CI：4–28），DCR為60%。TP53組在DoR、PFS和OS等方面亦優于STK11組，分別為7.1個月、5.7個月和18.2個月，而STK11組則為6.2個月、4.1個月和8.0個月。此外，研究中≥3級不良事件發生率與以往單藥Sotorasib研究一致，未發現新增安全性信號。

研究結果顯示，TP53共突變患者對Sotorasib反應良好，而STK11共突變可能對療效產生負面影響。后續將公布包含KEAP1/NFE2L2等其他共突變患者的第3隊列結果，以及通過ctDNA分析揭示的耐藥機制。

摘要號：8519

Olomorasib聯合免疫治療用于KRAS G12C突變晚期NSCLC一線治療的安全性和療效：LOXO-RAS-20001研究更新

近日公布的LOXO-RAS-20001研究最新結果顯示，Olomorasib聯合免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗在KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者中，尤其是一線治療人群中，表現出顯著的抗腫瘤活性。

該研究為開放標簽、多中心的I/II期臨床試驗，共納入43例未經治療的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者（組織或血漿檢測均可），PD-L1表達水平不設限制。患者接受Olomorasib（50mg或100mg，每日兩次）聯合帕博利珠單抗治療。研究主要評估ORR、不良事件（AE）及DCR等指標。

TRAEs中最常見的是ALT/AST升高（33%/30%）、腹瀉（28%）、乏力（16%）和惡心（14%）。3級以上肝酶升高發生率分別為26%和16%，但大多可通過劑量調整或激素治療控制。僅有5%（2例）因不良反應停藥，無患者因肝毒性同時停用兩種藥物。

在40例可評估療效的患者中，中位隨訪達9個月，ORR為70%（28/40），DCR達90%。在PD-L1≥50%的亞組中，ORR更高達82%，DCR為94%。多數患者仍在治療中，緩解持續時間中位數尚未達到，6個月無進展生存率為80%。

結果顯示，Olomorasib聯合帕博利珠單抗作為一線治療方案，在各PD-L1表達亞組中均具有良好耐受性和顯著抗腫瘤活性。目前，該方案的全球III期注冊性研究（SUNRAY-01，NCT06119581）正在進行中，令人期待其更廣泛的臨床應用前景。

摘要號：8500

KRYSTAL-7 Ⅱ期研究：一線Adagrasib聯合帕博利珠單抗治療晚期/轉移性KRAS G12C突變NSCLC患者

在KRAS G12C突變NSCLC治療領域，靶向療法正不斷取得突破。近日，KRYSTAL-7 II期研究（NCT04613596）公布了Adagrasib聯合帕博利珠單一線治療KRAS G12C突變晚期/轉移性NSCLC的最新療效與安全性結果，首次披露了生存數據，并涵蓋不同PD-L1表達人群的亞組分析。

本研究共納入149例KRAS G12C突變的晚期/轉移性NSCLC患者，所有患者均為一線治療，PD-L1表達比例不限。患者接受Adagrasib（400mg，口服，每日兩次）聯合帕博利珠單（200mg，靜脈注射，每3周一次）。主要終點為研究者評估的ORR，次要終點包括DoR、PFS、OS及安全性。

截至2024年8月23日，中位OS隨訪時間達22.8個月。整體ORR為44.3%，中位DoR為26.3個月，PFS達11個月，18個月PFS率為37.6%。中位OS為18.3個月，18個月OS率為51.8%。由表1可見，無論PD-L1表達水平如何，聯合治療均展現一定療效，PD-L1高表達人群收益更為明顯。

表1：II期研究的療效數據

TRAEs發生率為94.6%，其中3/4級TRAEs達68.4%。3例出現與治療相關的5級不良事件（2例肺炎，1例肺炎樣反應）。常見肝毒性包括ALT升高（39.6%）、AST升高（35.6%）及ALP升高（19.5%）。Adagrasib因肝毒性導致停藥比例為2.0%，帕博利珠單抗為6.7%，兩藥均停者僅0.7%。總體來看，不良事件可控，未見明顯不可逆性毒性。

KRYSTAL-7研究是迄今為止最大規模的一線KRAS G12C抑制劑聯合PD-（L）1治療的研究。結果顯示，Adagrasib聯合帕博利珠單抗在KRAS G12C突變NSCLC中展現出可觀的生存獲益及可管理的安全性。

ALK突變：阿來替尼圍術期“全覆蓋”治療迎來突破

摘要號：8015

阿來替尼新輔助+輔助治療潛在可切除III期ALK陽性NSCLC： ALNEO II期研究最終分析（GOIRC-01-2020-ML42316）

ALK陽性的局部晚期III期NSCLC患者，手術可切除性存在不確定性，治療策略選擇尤為棘手。近日，ALNEO研究公布了其II期試驗的最終結果，首次系統評估了新輔助+輔助阿來替尼治療在可切除ALK陽性III期NSCLC中的療效與安全性。

ALNEO研究是一項單臂、開放標簽、II期研究，共納入33例未經治療、ALK陽性、潛在可切除的III期NSCLC患者。患者接受：

• 新輔助階段：口服阿來替尼8周（2個周期）

• 外科手術：盡可能R0切除

• 輔助治療：術后繼續口服阿來替尼，最長可達96周（24個周期）

研究中患者中位年齡62歲，70%為女性，52%為從不吸煙者。64%為IIIA期，T3N2為最常見分期。所有患者均完成新輔助治療，其中85%接受手術治療，R0切除率高達86%。主要病理緩解率（MPR）達46%（90%CI：31%-61%），病理完全緩解率（pCR）為12%，ORR為67%。術后大多數患者（79%）順利進入輔助治療階段。在中位隨訪15.2個月時，94%的患者仍然存活，僅6例發生疾病進展或復發。新輔助和輔助階段的≥3級不良反應發生率分別為9%和8%，未見新的安全性信號。

ALNEO研究達到其主要終點，提示阿來替尼作為圍手術期治療方案在III期ALK陽性NSCLC中具可行性與潛在療效。作為一項開創性的研究，其結果有望推動ALK陽性肺癌從“靶向晚期”向“根治早期”邁進。

結 語

2025年ASCO大會公布的最新數據標志著KRAS G12C突變和ALK陽性NSCLC治療的重大進展。無論是在既往治療失敗后的新靶向藥單藥治療，還是在一線聯合免疫治療中，Sosimerasib、Olomorasib及Adagrasib均表現出強勁療效和可控毒性。而阿來替尼在III期ALK陽性NSCLC的新輔助策略中同樣取得積極成果，為未來制定個體化治療方案提供了堅實基礎。隨著III期注冊性研究持續推進，這些研究成果有望加速轉化為臨床實踐，進一步改善NSCLC患者的預后與生存質量。

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責任編輯：Sheep

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