CD19和CD20同為B細胞表面抗原，其高表達于B細胞腫瘤表面，其中CD20，在1997年就有藥物上市，利妥昔單抗（Ritiximab, 美羅華），早于1998年上市的曲妥珠單抗（HER2），2001年上市的伊馬替尼（BCR-ABL），是名副其實的腫瘤靶向第一藥。

與之相對，CD19靶點的開發顯得稍微緩慢，2014年，CD19/CD3雙抗上市，2017年，CD19 CAR-T細胞療法獲批。

B細胞淋巴瘤中的代表（大B細胞淋巴瘤）藥物獲批時間線

CD20與CD19靶向藥物共同構筑了B細胞腫瘤的堅實防線。

國家癌癥中心統計的癌癥新發病總例數是482.47例（2022年數據，2024年發表），其中淋巴瘤（Lymphoma）和白血病（Leukemia）分別是8.52萬和8.19萬人，總稱為血液腫瘤，合計占總新發病例數的3.5%。病例數著實不多，甚至不如肺癌腦轉移患者多，但血液腫瘤的熱度卻很高。

一

淋巴細胞的起源與分化

免疫系統細胞主要起源于骨髓中的造血干細胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs），通過一系列分化，形成多種具有不同功能的免疫細胞。

造血干細胞分化主要分化為髓系和淋巴系祖細胞，髓系細胞（Myeloid Cells）起源于髓系干細胞/祖細胞，主要包括：

中性粒細胞（Neutrophils）：分化路徑為，HSCs → 髓系祖細胞 → 粒細胞祖細胞 → 中性粒細胞，主要功能是吞噬和消化病原體。

嗜酸性粒細胞（Eosinophils）：分化路徑為，HSCs → 髓系祖細胞 → 粒細胞祖細胞 → 嗜酸性粒細胞，主要功能是參與過敏反應。

嗜堿性粒細胞（Basophils）：分化路徑為，HSCs → 髓系祖細胞 → 粒細胞祖細胞 → 嗜堿性粒細胞，主要功能是參與過敏反應。

樹突狀細胞（Dendritic Cells, DCs）：分化路徑為，HSCs → 髓系祖細胞 → 樹突狀細胞前體 → 樹突狀細胞，主要功能為抗原呈遞功能。

單核細胞/巨噬細胞（Monocytes/Macrophages）：分化路徑為，HSCs → 髓系祖細胞 → 單核細胞 → 巨噬細胞，其中單核細胞的主要功能是吞噬，巨噬細胞是吞噬和抗原呈遞功能。

淋巴細胞起源于淋巴系祖細胞，主要包括

T細胞（T Cells），其分化路徑為，HSCs → 淋巴系祖細胞 → T細胞祖細胞 → 胸腺中的T細胞發育 → 成熟T細胞，其中T細胞的終末形態主要是三種：

① 輔助性T細胞（Th細胞）：CD4+T細胞，通過分泌細胞因子調節免疫反應。

② 細胞毒性T細胞（CTLs）：CD8+T細胞，直接殺傷被病毒感染的細胞和腫瘤細胞。

③ 調節性T細胞（Tregs）：CD4+, CD25+T細胞，抑制免疫反應，維持免疫耐受。

其功能包括調節免疫反應，殺傷靶細胞，維持免疫耐受等。

B細胞（B Cells），其分化路徑為，HSCs → 淋巴系祖細胞 → B細胞祖細胞 → 骨髓中的B細胞發育 → 成熟B細胞，其中成熟B細胞的終末形態主要是三種：

① 成熟B細胞：在骨髓中發育成熟，進入外周血和淋巴組織。

② 漿細胞：B細胞在遇到抗原后分化為漿細胞，產生特異性抗體。

③ 記憶B細胞：在再次遇到相同抗原時，迅速啟動免疫反應。

自然殺傷細胞（Natural Killer Cells, NK Cells），其分化路徑為，HSCs → 淋巴系祖細胞 → NK細胞祖細胞 → 成熟NK細胞，主要功能是直接殺傷靶細胞。

淋巴細胞起源分化圖

二

白細胞分化抗原（CD）

血液中的細胞主要分為三部分，血小板，紅細胞，白細胞。以上造血細胞分化譜系中，粒細胞如巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、中性粒細胞，淋巴細胞中的B細胞、T細胞、NK細胞及均被稱為白細胞。

白細胞分化抗原（Leukocyte Differentiation Antigen，LDA）是指在血細胞分化成熟過程中，不同譜系的白細胞在其分化階段及活化過程中出現或消失的細胞表面標記分子。除白細胞外，白細胞分化抗原還存在于血小板，內皮細胞等多種細胞類型上。白細胞分化抗原的命名采用分化簇（Cluster of Differentiation）表示，來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原歸為一個分化群。

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CD分子出現于不同細胞的表面，且在不同時期或發育成熟的終末狀態出現，且扮演著不同的生物學功能。

T細胞分化抗原：

CD3，表達于所有成熟T細胞表面，參與T細胞抗原識別和信號傳導；

CD4，表達于輔助性T細胞（Th）表面，參與Th細胞的活化；

CD8，表達于細胞毒性T細胞（CTL）表面，參與靶細胞的殺傷和免疫監視。

B細胞分化抗原：

CD19，CD20，CD39，CD79a，CD79b，BCMA等，分別參與B細胞的發育，活化過程及B細胞的信號傳導過程。

其中，在B細胞發育過程中，CD19出現在除干細胞、終末漿細胞之外的全部階段，甚至部分漿細胞中也有CD19的表達。CD20出現的時間窗口比CD19窄，從前B細胞到漿母細胞。

B細胞發育過程中，細胞表面抗原變化

CD19屬于I型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，結構分為胞外區，跨膜區，胞內區。胞內區的9個酪氨酸殘基是對CD19的功能發揮至關重要，可被多種蛋白激酶磷酸化，且可以招募結合多種酪氨酸激酶，PI3K等共同調節B細胞的活化，增殖和分化。?

CD19結構，單次跨膜蛋白

CD20是B細胞表面的四次跨膜蛋白，N端和C端在細胞內，為細胞內區域，參與信號傳導。細胞外片段折疊形成兩個環狀結構，里面包含多個糖基化修飾位點，增加了CD20的穩定性。四次跨膜結構構成了親水性的通道，參與離子信號的傳輸。CD20在B細胞中扮演著、細胞活化，B細胞受體（BCR）信號通路，鈣離子調節等功能。

CD20結構，四次跨膜蛋白，胞外包括抗體結構域

三

B細胞信號通路

B細胞受體（BCR）是B細胞信號通路的關鍵分子，由膜結合型的免疫球蛋白（mIg）的兩條相同的重鏈（H鏈）和兩條相同的輕鏈（L鏈）通過二硫鍵連接，形成“Y”形結構，用于抗原的識別。重鏈分為可變區（VH）和恒定區（CH），輕鏈分為可變區（VL）和恒定區（CL），通過二硫鍵與重鏈連接。在細胞內，mIg兩側是Ig-α/Ig-β異二聚體，組成的信號傳導亞基。Ig-α/Ig-β又稱CD79a和CD79b，分別由基因CD79A和CD79B編碼。Ig-α/Ig-β異二聚體通過非共價的形式結合于mIg的跨膜區。?

BCR結構，包括mIg，CD79a和CD79b

其中mIg負責抗原識別，CD79a和CD79b組成的二聚體負責信號傳導，BCR下游的信號通路包括PI3K/Akt通路，NF-κB通路，Syk/BLNK/BTK通路，MAPK通路，Ca2?/PLCγ2通路，促進了B細胞的發育，增殖，成熟等生物學行為。?

鈣離子濃度在B細胞命運中扮演著重要角色，包括凋亡，增殖，分化，遷移，失能，生存

在BCR信號通路中，CD20通過調節細胞膜鈣離子的通透性，促進鈣離子內流，增強鈣離子介導的BCR信號通路；CD19與CD21，CD81，CD255等形成復合物，其中CD19是BCR信號傳導重要的共刺激分子，招募PI3K，Syk等酶，增強BCR介導的信號傳導。

BCR信號通路

四

B細胞腫瘤

B細胞發育過程中的多個階段會形成多種腫瘤。主要分為急性B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，成熟B細胞腫瘤，漿細胞腫瘤。

其中成熟B細胞腫瘤是其中最大的一個類別。

成熟B細胞腫瘤包括：BL（伯基特淋巴瘤），DLBCL（彌漫大 B 細胞淋巴瘤），FL（濾泡性淋巴瘤），邊緣區淋巴瘤，套細胞淋巴瘤（MCL）等主要腫瘤。

漿細胞腫瘤主要是MM（多發性骨髓瘤）。

CD20的表達貫穿B細胞發育的始末，因此在不同腫瘤上，B細胞的都有表達，且有差異，如在DLBCL，FL，MCL等腫瘤上都有表達。CD19亦如此。使得CD19，CD20成為B細胞腫瘤治療的重要靶點。

不同發育階段的B細胞腫瘤，CD20表達水平有差異

五

CD20與CD19藥物

CD20是最成熟的靶點，藥物包括單克隆抗體，雙抗，CAR-T細胞療法，放射-免疫偶聯物。其中最早上市的是1997年的利妥昔單抗，隨后幾乎每隔2-3年就會有新藥物上市。

CD20單抗的作用機理包括：

① 可引發多個CD20分子的交聯，通過誘導非經典細胞凋亡導致細胞死亡

② 補體的激活會產生補體依賴的細胞毒性(CDC)

③ 引發抗體依賴的細胞介導的細胞毒性(ADCC)

④ 激活補體增強的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）的過程

⑤ FcγR 交聯，可增強腫瘤細胞內的抗原信號傳導

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CD19藥物主要包括單抗，雙抗，CAR-T，ADC四種，其中最早上市的是雙抗Blinatumomab，CD19/CD3，CD3為T細胞表面蛋白。單克隆坑提包括Tafasitamab，Inebilizumab，ADC藥物為Loncastuximab tesirine，是CD19單抗和吡咯并苯并二氮雜卓（PBD）二聚體細胞毒素偶聯而成。CAR-T藥物為Tisagenlecleucel ，Axicabtagene ciloleucel（阿基侖賽）， Brexucabtagene autoleucel，Lisocabtagene maraleucel（瑞基奧侖賽）。

CD19藥物主要通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC），補體依賴性細胞毒性（CDC），抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）等方式殺傷腫瘤細胞。

參考資料：

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https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hematopoietic_System_of_the_Bone_Marrow.jpg

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第 5 版 WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類 B 細胞腫瘤分類解讀，中華病理學雜志，2024年

Advancements in cancer immunotherapies targeting CD20: from pioneering monoclonal antibodies to chimeric antigen receptor-modied T cells, Frontiers in Immunology, 2024

B-cell targeted therapies in autoimmune encephalitis: mechanisms, clinical applications, and therapeutic potential, Frontiers in Immunology, 2024

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https://bpsbioscience.com/cd19-products?product_type_filter=&target_field=6240&research_areas=&cell_line_type=&assay_kit_format=&species_filter=&label_filter=&tag_filter=

CD19-Targeted Immunotherapies for Diffuse Large B-Cell Lymphoma, Frontiers in Immunology, 2022