撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2021 年，AlphaFold2的問世曾讓整個(gè)科學(xué)界沸騰，它用深度學(xué)習(xí)（Deep Learning）技術(shù)解決了困擾生物學(xué) 50 年的蛋白質(zhì)折疊難題，實(shí)現(xiàn)了對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的快速、精準(zhǔn)預(yù)測，并于 2024 年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)的認(rèn)可。

2025 年 5 月 23 日，南開大學(xué)統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)科學(xué)學(xué)院鄭偉教授聯(lián)合新加坡國立大學(xué)張陽教授、密歇根大學(xué)安娜堡分校及密歇根州立大學(xué)的研究人員，在 Nature 子刊Nature Biotechnology上發(fā)表了題為：Deep-learning-based single-domain and multidomain protein structure prediction with D-I-TASSER 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測工具——D-I-TASSER（deep-learning-based iterative threading assembly refinement，基于深度學(xué)習(xí)的迭代線程裝配優(yōu)化），在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測權(quán)威比賽 CASP15 中碾壓所有對手。其在單結(jié)構(gòu)域、多結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面均優(yōu)于AlphaFold2和AlphaFold3。

大規(guī)模蛋白質(zhì)折疊實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，研究團(tuán)隊(duì)還使用 D-I-TASSER 預(yù)測了人類蛋白質(zhì)組中 19512 個(gè)蛋白質(zhì)，其能夠折疊人類蛋白質(zhì)組中 81%的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域和 73%的全長序列，其結(jié)果與最近發(fā)布的 AlphaFold2.3 模型高度互補(bǔ)。

這些結(jié)果凸顯了一條新途徑——把深度學(xué)習(xí)與基于經(jīng)典物理學(xué)的折疊模擬相結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)高精度的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能預(yù)測，這些預(yù)測可用于全基因組范圍的應(yīng)用。

為什么 AlphaFold 不是終點(diǎn)？

AlphaFold 通過海量數(shù)據(jù)訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，直接從蛋白質(zhì)的氨基酸序列來預(yù)測其三維立體結(jié)構(gòu)，但其局限性也逐漸顯現(xiàn)：

1、多結(jié)構(gòu)域預(yù)測短板：80% 的人類蛋白質(zhì)含多個(gè)結(jié)構(gòu)域，傳統(tǒng)方法常因忽略域間相互作用導(dǎo)致整體構(gòu)象錯(cuò)誤；

2、靜態(tài)模型困境：深度學(xué)習(xí)易輸出單一構(gòu)象，難以捕捉蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)變化；

3、孤兒蛋白難題：對缺乏同源序列的蛋白質(zhì)，預(yù)測能力驟降。

這些問題背后，是純數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法的先天局限——蛋白質(zhì)折疊本質(zhì)上是一個(gè)物理過程，僅靠數(shù)據(jù)擬合，可能丟失底層規(guī)律。

D-I-TASSER：讓 AI 學(xué)會(huì)觸類旁通的混合智能

D-I-TASSER的核心創(chuàng)新在于深度融合深度學(xué)習(xí)與物理模擬：

• 多源信息整合：同時(shí)利用 AlphaFold2 的距離圖譜、自研的 DeepPotential 接觸圖譜、AttentionPotential 氫鍵網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建多維約束；

• 物理引擎迭代優(yōu)化：通過蒙特卡洛模擬在能量場中“打磨”結(jié)構(gòu)，突破神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不可微函數(shù)的限制；

• 多結(jié)構(gòu)域拆分重組：首創(chuàng)自動(dòng)切割-獨(dú)立預(yù)測-動(dòng)態(tài)組裝的流程，域內(nèi)精度達(dá) 0.858（較 AlphaFold2 提升2.8%），域間取向誤差降低 17%。

D-I-TASSER 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測流程圖

技術(shù)亮點(diǎn)：

• 采用升級(jí)版 DeepMSA2 搜索宏基因組數(shù)據(jù)庫，多序列比對（MSA）信息量提升 6.75 倍；

• 在 CASP15 盲測中，對困難靶標(biāo)的預(yù)測精度比 AlphaFold2 高 29.2%；

• 成功解析超過 3000 個(gè)氨基酸殘基的超大蛋白質(zhì)（例如新冠病毒刺突蛋白），捕捉開放/閉合雙構(gòu)象。

CASP15比賽 中 D-I-TASSER 建模結(jié)果

人類蛋白質(zhì)組：新模型打開未知疆域

研究團(tuán)隊(duì)用 D-I-TASSER 預(yù)測了人類蛋白質(zhì)約 20000 個(gè)功能蛋白中的 19512 個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)（覆蓋率為 95%）：

• 覆蓋度創(chuàng)紀(jì)錄：81% 結(jié)構(gòu)域、73% 全長序列可準(zhǔn)確建模，較 AlphaFold 數(shù)據(jù)庫新增 3020 個(gè)獨(dú)有模型；

• 動(dòng)態(tài)優(yōu)勢顯現(xiàn)：無序區(qū)域構(gòu)象多樣性比 AlphaFold 高 59%；

• 功能注釋突破：基于預(yù)測結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)注釋了 ATP 結(jié)合、鐵硫簇組裝等關(guān)鍵功能位點(diǎn)，首次揭示 11 號(hào)染色體富集視覺相關(guān)蛋白。

挑戰(zhàn)與未來

盡管 D-I-TASSER 表現(xiàn)驚艷，但也仍面臨一些挑戰(zhàn)：

• 孤兒蛋白（同源序列<1%）預(yù)測精度驟降至 0.67 TM-score；

• 尚未涉及蛋白質(zhì)復(fù)合體的結(jié)構(gòu)預(yù)測；

• 計(jì)算耗時(shí)仍高于純深度學(xué)習(xí)模型。

D-I-TASSER 的突破證明了蛋白質(zhì)折疊的終極答案，或許不在數(shù)據(jù)或物理的單一維度，而在二者的深度協(xié)同，當(dāng)深度學(xué)習(xí)遇見物理模擬，我們離破譯蛋白質(zhì)折疊密碼又近了一步。此外，研究團(tuán)隊(duì)已開源 D-I-TASSER 預(yù)測模型（https://zhanggroup.org/D-I-TASSER/），基于 D-I-TASSER 的人類蛋白質(zhì)組預(yù)測數(shù)據(jù)庫也同步開放。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02654-4