撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

近年來(lái)，原本用于癌癥治療的CAR-T 細(xì)胞療法，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性炎性肌病等自身免疫病中大放異彩。

2021 年，德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Georg Schett團(tuán)隊(duì)首次使用自體CAR-T 細(xì)胞療法成功治療了一位復(fù)發(fā)/難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者，此后，世界各地啟動(dòng)了眾多臨床試驗(yàn)，以評(píng)估 CAR-T 細(xì)胞療法在 B 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病中的安全性和有效性。

而近日，Georg Schett團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》子刊《柳葉刀·風(fēng)濕病學(xué)》上發(fā)表了一片題為：Local immune effector cell-associated toxicity syndrome in CAR T-cell treated patients with autoimmune disease: an observational study 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，77% 的自身免疫病患者在接受 CD19 靶向的 CAR-T 細(xì)胞治療后，會(huì)發(fā)生一種神秘的“器官特異性炎癥”，看起來(lái)像是疾病復(fù)發(fā)，但又截然不同，研究團(tuán)隊(duì)將其命名為——局部免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)毒性綜合征（local immune effector cell-associated toxicity syndrome，簡(jiǎn)稱(chēng)為L(zhǎng)ICATS），這一現(xiàn)象究竟是危險(xiǎn)信號(hào)，還是治愈的必經(jīng)之路？

B 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）和特發(fā)性炎性肌病（IIM），通過(guò)長(zhǎng)期的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和抗體積累損害器官。傳統(tǒng)療法只能抑制免疫激活，往往無(wú)法恢復(fù)持久的免疫耐受。循環(huán) B 細(xì)胞可成為單克隆抗體的靶點(diǎn)，但這種方法無(wú)法觸及深藏于組織內(nèi)部的免疫細(xì)胞。即便血液中的 B 細(xì)胞標(biāo)志物有所下降，腎臟、肺和肌肉等器官在局部炎癥作用下仍會(huì)持續(xù)受損。

CAR-T 細(xì)胞療法是對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，使其精準(zhǔn)殺傷病變細(xì)胞，在癌癥治療中，尤其是血液類(lèi)癌癥中，屢建奇功。

當(dāng)這項(xiàng)技術(shù)轉(zhuǎn)向自身免疫病時(shí)，CD19 靶向的 CAR-T 細(xì)胞能夠精準(zhǔn)清除自身免疫病患者的 B 細(xì)胞，幫助患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無(wú)藥緩解。

然而，關(guān)于 CAR-T 細(xì)胞療法的副作用的研究，通常集中于對(duì)癌癥患者的觀察，其對(duì)自身免疫病患者的特異性副作用，目前仍知之甚少。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)納入了 2021 年 3 月 1 日至 2024 年 10 月 31 日期間在德國(guó)兩家醫(yī)療中心接受 CD19 靶向的 CAR-T 細(xì)胞治療的 39 名自身免疫病的患者，這些患者接受 CAR-T 細(xì)胞輸注后隨訪至少 30 天，以評(píng)估了他們?cè)?CAR-T 細(xì)胞輸注后發(fā)生的局部器官特異性反應(yīng)，觀察到的反應(yīng)根據(jù)部位、發(fā)病時(shí)間和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行記錄，并根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。

這 39 名患者中，20 人患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、13 人患有系統(tǒng)性硬化癥（SSc），6 人患有特發(fā)性炎性肌病（IIM），其中，25 人為女性，14 人為男性，患者年齡在 22-44歲之間，平均為 36 歲。

研究團(tuán)隊(duì)共記錄了 54 例不良反應(yīng)，并將這種不良反應(yīng)命名為——局部免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)毒性綜合征（LICATS），有 30 名患者（77%）出現(xiàn)了 54 次 LICATS，從 CAR-T 細(xì)胞輸注到出現(xiàn)這種不良反應(yīng)的中位時(shí)間是 10 天，中為持續(xù)時(shí)間是 11 天。30 名出線不良反應(yīng)的患者中，有 15 人只有一種不良反應(yīng)，其余 15 則不止一種。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)的，LICATS 僅發(fā)生在 B 細(xì)胞再生障礙期，且僅累及相應(yīng)自身免疫病先前受累的器官。最常出現(xiàn) LICATS 的器官是皮膚（皮膚紅斑、口腔潰瘍等，54 例中有 19 例，占 35%）、腎臟（蛋白尿/肌酐短暫升高，12 例，占 22%）以及肌肉骨骼系統(tǒng)（肌酸激酶短暫升高，10例，占 19%）。大多數(shù) LICATS 癥狀為輕度（1 級(jí)：35 例，占 65%；2 級(jí)：16 例，占 30%）。僅有 3 例為 3 級(jí)，需要住院觀察，沒(méi)有患者需要重癥監(jiān)護(hù)。

在全部的 54 例 LICATS 事件中，35 例（65%）無(wú)需任何治療即可緩解，16 例（30%）通過(guò)短期小量糖皮質(zhì)激素治療得到緩解，僅 3 例（5%）需住院觀察，最終，所有 LICATS 均完全消退，沒(méi)造成長(zhǎng)期損害和后遺癥。

LICATS 與患者自身免疫病復(fù)發(fā)具有顯著區(qū)別，LICATS 只出現(xiàn)在患者既往受損器官中，對(duì)健康器官免疫，且具有自限性，通常無(wú)需治療或使用小劑量糖皮質(zhì)激素短期治療就會(huì)緩解，沒(méi)有免疫異常（補(bǔ)體水平正常，抗體未復(fù)陽(yáng)），出現(xiàn)癥狀部位未出現(xiàn) B 細(xì)胞浸潤(rùn)，癥狀出現(xiàn)時(shí)間集中于 CAR-T 細(xì)胞活躍期，這些情況表明，盡管與疾病復(fù)發(fā)癥狀相似，但LICATS 并非疾病復(fù)發(fā)，而是 CAR-T 細(xì)胞輸注后在局部產(chǎn)生的短暫副作用。此外，LICATS 均為局部不良事件，沒(méi)有全身性不良事件（例如發(fā)燒、發(fā)冷、惡心、疲勞、彌漫性疼痛或超敏反應(yīng)）或血流動(dòng)力學(xué)改變，因此，LICATS 也與 CAR-T 細(xì)胞療法在癌癥治療中經(jīng)常出現(xiàn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）不同。

研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，這種副作用的出現(xiàn)，是因?yàn)?CAR-T 細(xì)胞在深入組織清除 B 細(xì)胞時(shí)，可能觸發(fā)兩種連鎖反應(yīng)——

1、死亡細(xì)胞清理：巨噬細(xì)胞超負(fù)荷處理大量被 CAR-T 細(xì)胞殺死的 B 細(xì)胞；

2、組織修復(fù)反應(yīng)：清除免疫復(fù)合物沉積引發(fā)的短暫炎癥。

特別是在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，患者原本就存在“垃圾清理障礙”，更易出現(xiàn)這種副作用。

這項(xiàng)研究提示我們，勿將 LICATS 誤判為患者疾病復(fù)發(fā)，避免過(guò)度使用免疫抑制劑進(jìn)行治療，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)接受治療的自身免疫病患者的皮膚、腎臟和肌肉骨骼組織。這項(xiàng)研究還提示我們，自身免疫病患者在接受 CAR-T 細(xì)胞治療后出現(xiàn)的這些短暫的局部器官/組織炎癥，可能是黎明前的最后黑暗。

論文鏈接：

https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(25)00091-8/fulltext