撰文|林無隅

重性抑郁障礙（MDD） 是全球主要的致殘原因之一，對個人和社會產生深遠影響 【1】 。抗抑郁藥物常用于治療 MDD ，但約 30% 的患者無法康復，被認為是治療抵抗性患者【2】 。氯胺酮，一種非競爭性N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑，歷史上用作解離麻醉劑，對 MDD 患者及治療抵抗性抑郁癥患者具有快速抗抑郁效果。 氯胺酮通過阻斷 NMDAR ，抑制 eEF2 激酶，快速提升腦源性神經生長因子（ BDNF ）表達，激活 TrkB 受體，進而增加海馬 CA3-CA1 突觸的 AMPA 受體（ AMPAR ）插入，誘導突觸增強。這種突觸可塑性被認為是氯胺酮快速抗抑郁作用的關鍵。然而，單一劑量氯胺酮的效應短暫，反復給藥可能導致成癮或解離行為，亟需方法延長其療效。 單次低劑量靜脈注射氯胺酮可在數小時內引發抗抑郁效應，部分患者的療效可持續一周以 上【3, 4】 。然而，為維持療效需反復給藥，一旦停止輸注，病情可能復發【5, 6】 。反復使用氯胺酮還可能增加副作用風險，包括解離行為和成癮傾向，因此亟需減少給藥次數同時保持治療效果。

近日，范德比爾特大學Lisa M. Monteggia團隊在Science雜志發表Enhanced ERK activity extends ketamine’s antidepressant effects by augmenting synaptic plasticity的 研究，通過小鼠實驗發現，雙特異性磷酸酶6（DUSP6）抑制劑BCI可短暫增強細胞外信號調節激酶（ERK）活性，顯著放大氯胺酮誘導的CA3-CA1突觸增強和抗抑郁行為效應。揭示通過抑制 DUSP6 增強 ERK 活性，可顯著延長單一氯胺酮給藥的抗抑郁效應長達 8 周。這一發現為減少氯胺酮使用頻率、開發長期抗抑郁療法提供了新策略。

研究人員利用 雙特異性磷酸酶 6 （ DUSP6 ）抑制劑 BCI 與氯胺酮聯合處理小鼠， 發現小鼠 海馬 CA1 突觸的場興奮性突觸后電位（ fEPSP ）增強達 157% ，遠高于單獨氯胺酮組（ 58.7% ）或對照組（約 26% ）。超分辨率顯微鏡（ dSTORM ）顯示，聯合處理不僅增加單個突觸 GluA1/GluA2 表達，還促進新突觸生成。 并且， 在強迫游泳測試（ FST ）和新奇抑制進食測試（ NSFT ）中， BCI 和 氯胺酮 聯合處理 組小鼠的抑郁樣行為（如不動時間、進食潛伏期）顯著減少，效應持續至給藥后 8 周，遠超單獨氯胺酮組的 1 周。 此外， 在慢性皮質酮（ CORT ）應激小鼠模型中， BCI 和 氯胺酮 聯合處理組 顯著恢復快感缺失（糖水偏好測試）、減少抑郁樣行為，療效同樣持續 4 周以上，顯示其在復雜抑郁模型中的潛力。 作者進一步 在小鼠中 選擇性敲除 CA1 興奮性神經元 中的 TrkB （ TrkB-cKO 小鼠或 AAV-Cre 局部敲除），證實 BCI 介導的突觸增強和行為效應依賴 BDNF-TrkB-ERK 信號通路。敲除 TrkB 后， ERK 激活、突觸增強及抗抑郁效應均被阻斷。

該 研究利用場電生理記錄、生物素化實驗和 dSTORM 超分辨顯微鏡，精確量化 CA1 突觸的 AMPAR 表達和突觸生成動態。 DUSP6 抑制劑 BCI 和 氯胺酮 聯用 組的突觸增強不僅源于 AMPAR 表面表達增加，還涉及功能性新突觸的形成。此外，行為測試（如 FST 、 NSFT 、 SPT ）結合應激模型，系統驗證了增強 ERK 活性的長期效應，排除了運動活性或焦慮行為的干擾。

綜上所述，本研究通過小鼠實驗和分子機制分析，揭示了DUSP6-ERK信號通路在延長氯胺酮抗抑郁效應中的關鍵作用。研究表明， DUSP6 抑制劑 BCI 通過增強 ERK 活性，顯著放大海馬 CA3-CA1 突觸可塑性，使單一劑量氯胺酮的抗抑郁效應從 1 周延長至 8 周，且在應激模型中同樣有效。 TrkB 在 CA1 興奮性神經元中的必要性進一步證實了 BDNF-TrkB-ERK 通路的特異性，為治療抵抗性抑郁癥的神經機制提供了新見解。通過靶向 DUSP6-ERK 信號的干預策略，可有效減少氯胺酮給藥頻率，為開發新型長期抗抑郁療法提供了重要方向。

https://doi.org/10.1126/science.adp7956

制版人： 十一

參考文獻

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