好書推薦！《動物行為實驗指南》電子版pdf，網盤發貨

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全球約有六分之一的世界人口患有肥胖癥，且這一疾病的發病率正在全球范圍內迅速上升。為了應對這場流行病，人們已經嘗試了多種飲食干預措施，包括限制碳水化合物、脂肪，以及近年來受到關注的氨基酸限制。

基于此，2025年5月21日，美國紐約大學Evgeny Nudler研究團隊在Nature雜志發表了“Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss”揭示了揭示半胱氨酸缺乏相關性快速體重減輕。

在本研究中，作者評估了去除個別氨基酸對小鼠體重變化的影響。發現與必需氨基酸限制相比，條件性半胱氨酸限制引起的體重減輕最為顯著，在一周內體重下降可達30%，但這種效果是可逆的。發現半胱氨酸缺乏會激活整合應激反應和氧化應激反應，這兩種反應相互增強從而誘導GDF15和FGF21的表達。值得注意的是，作者還觀察到組織中輔酶A（CoA）水平降低，而輔酶A通常被認為是非常穩定的代謝物。這一變化導致線粒體功能受損以及代謝途徑的重塑。結果表現為能量利用效率低下的無氧糖酵解增強，三羧酸循環功能障礙，并伴隨尿液中持續排出丙酮酸、乳清酸、檸檬酸、α-酮戊二酸、含氮化合物以及氨基酸等代謝產物。綜上所述，與其它氨基酸限制相比，半胱氨酸限制通過耗竭谷胱甘肽（GSH）和輔酶A（CoA），在體重減輕、代謝調控及應激信號傳導方面產生了最顯著的影響。這些發現為應對一系列代謝性疾病以及日益嚴重的肥胖危機提供了潛在的策略和方向。

圖一 半胱氨酸缺乏導致快速體重減輕

作者評估了在Cse基因敲除（Cse?/?）和雜合子（Cse+/?）C57BL/6小鼠中，當飲食中分別去除每種必需氨基酸（EAA）和半胱氨酸時所引發的體重變化。與其它必需氨基酸相比，僅在Cse?/?小鼠中去除半胱氨酸會導致最明顯的體重下降，而在雜合子和野生型小鼠中則不會出現這種現象。只有在Cse?/?小鼠中采用無半胱氨酸飲食才會引發體重減輕，這表明必須耗盡新吸收和新合成的半胱氨酸才能產生這一效應。在不同初始體重的小鼠中也觀察到了一致的體重下降比例。雌性小鼠在第1天的體重減輕程度略低，這種差異在整個實驗過程中保持不變。通過補充N-乙酰半胱氨酸（NAC）或谷胱甘肽（GSH）可以完全阻止體重下降，后者在腸道中會被分解為半胱氨酸。作者還在Cse+/?和Cse?/?小鼠的糞便中未發現氨基酸、維生素、葡萄糖或棕櫚酸含量的差異，表明其營養吸收功能正常。補充硫化氫（H2S）：半胱氨酸的一種代謝產物并不能阻止體重下降。微生物群的變化也無法解釋體重下降的現象，因為使用抗生素處理的Cse?/?小鼠以及與Cse+/?小鼠同籠飼養的Cse?/?小鼠，表現出相似的體重下降模式。考慮到異亮氨酸和纈氨酸在棕色脂肪組織產熱中的作用，也檢測了在30?°C熱中性環境下飼養的小鼠的體重變化。結果仍顯示半胱氨酸缺乏引起的體重下降最為明顯，與22?°C環境相比僅變化了2.7%。由于缺乏某些必需氨基酸的飲食會引發食物厭惡行為，監測了喂食無半胱氨酸飲食和對照飲食的Cse?/?及雜合子對照小鼠的每日攝食量。喂食無半胱氨酸飲食的Cse?/?小鼠每日攝食量從3.5克減少到2.4克，減少了約30%，而雜合子小鼠在兩種飲食條件下的攝食量沒有變化。這種食物厭惡行為及其導致的熱量限制本身可能引起快速體重下降。然而，在對照組小鼠中，每天攝入2.1克食物只會導致15–16%的體重下降，而Cse?/?小鼠在無半胱氨酸飲食下一周內體重下降高達31.5%。作者給Cse?/?小鼠提供一種同時缺乏蛋氨酸和半胱氨酸的飲食，并將其效果與僅缺乏半胱氨酸的飲食進行比較。兩種飲食引發的體重下降模式完全相同，說明同型半胱氨酸或胱硫醚并未參與其中。此外，喂食缺乏蛋氨酸和半胱氨酸但熱量受限（2.1克/天）的野生型小鼠在一周內體重下降約30%，而喂食缺乏蛋氨酸和色氨酸的小鼠體重僅下降20%。這表明SAAR（選擇性氨基酸限制）的效果主要由半胱氨酸限制驅動。值得注意的是，當喂食無半胱氨酸飲食的小鼠重新恢復標準飼料后，它們在兩天內恢復了約三分之二的體重，四天內完全恢復。當再次回到無半胱氨酸飲食時，小鼠迅速以相似的速度繼續減重，而一旦重新喂食標準飼料，體重又立即恢復。這一現象突顯了半胱氨酸缺乏引起的體重下降具有高度可逆性，且未見明顯的不良影響。

圖二 半胱氨酸缺乏引發快速代謝變化并導致白色脂肪組織質量下降

為了進一步了解體重下降的機制，作者對Cse?/?和Cse+/?小鼠進行了代謝和行為評估。在適應了對照飲食下的熱量限制（每日2.1克，實驗期間每天下午2至3點提供）后，小鼠被轉入代謝籠中飼養，并在兩天后切換為無半胱氨酸的熱量限制飲食。切換為無半胱氨酸飲食后，Cse?/?小鼠立即出現體重下降，在三天內減少了約10%，而Cse+/?小鼠體重幾乎未發生變化。值得注意的是，在任何實驗條件下，Cse?/?和Cse+/?小鼠在運動和活動方面均未表現出顯著差異，這表明體重下降并非由于Cse?/?小鼠活動增加，也未表現出嗜睡或虛弱狀態。呼吸交換率（RER）反映了小鼠主要燃燒脂肪還是碳水化合物作為能量來源。結果顯示，在攝入無半胱氨酸飲食的第一至第三天，Cse?/?小鼠的RER持續下降，表明其脂肪利用顯著增強。DEXA掃描顯示，在無半胱氨酸飲食第七天，Cse?/?小鼠的體脂含量明顯減少。而在喂食對照飲食時，Cse?/?與Cse+/?小鼠之間未觀察到體脂差異。對白色脂肪組織的組織學分析顯示，在攝入無半胱氨酸飲食第3天，Cse?/?小鼠的單個脂肪細胞中脂肪含量已明顯減少；到第7天，脂肪幾乎完全耗盡。而所有三個對照組小鼠在第3天仍保留大量脂肪，直到第7天才出現輕微減少。對脂肪墊進行UCP1免疫染色發現，白色脂肪組織發生了明顯的褐變，這一變化在第3天就已十分明顯，遠早于此前報道的熱量限制4周后的效果。同時，Cse?/?小鼠在無半胱氨酸飲食下還表現出內臟脂肪的快速減少。在四組小鼠中，肌肉（股四頭肌）組織的組織學結構均未出現顯著差異。肝臟中也沒有明顯的脂肪堆積或病理改變。這些結果表明為何Cse?/?小鼠在無半胱氨酸飲食下行動能力未受影響，并且在恢復正常飲食后能迅速恢復體重。

圖三 半胱氨酸缺乏通過耗竭CoA導致代謝效率下降

半胱氨酸在輔酶A（CoA）合成中起關鍵作用。CoA是能量代謝的核心分子，其缺乏會導致細胞代謝紊亂，并加劇體重下降。實驗發現，在半胱氨酸缺乏條件下，Cse基因敲除小鼠的肝臟和肌肉中CoA水平顯著降低，進而引發一系列代謝異常。代謝組分析顯示，這些小鼠尿液中丙酮酸、檸檬酸和α-酮戊二酸等三羧酸循環前體物質大量積累，表明CoA依賴的代謝通路受阻。同時，肝臟中糖酵解中間產物明顯增加，說明葡萄糖無法有效進入線粒體進行氧化磷酸化。此外，尿液中多種氨基酸和尿素循環產物的升高，也反映出這些碳骨架未能被有效用于能量生成。進一步研究發現，CoA減少嚴重損害了線粒體功能。當小鼠僅依靠依賴氧化磷酸化的半乳糖作為能量來源時，Cse敲除小鼠在短時間內即因能量衰竭而無法存活，表明其線粒體功能已受到嚴重抑制。碳同位素追蹤實驗顯示，在CoA不足的情況下，攝入的葡萄糖和氨基酸碳骨架大多以中間代謝物形式從尿液中流失，而脂肪儲備則被優先用于維持能量供應。與此同時，肌酸及其前體水平上升，提示細胞可能通過胞漿中的無效肌酸循環來產生熱量，以補償線粒體功能的下降。基因表達分析還發現，與線粒體呼吸復合體相關的多個基因表達下調，可能是機體為減少氧化應激損傷所作出的適應性反應。此外，半胱氨酸缺乏不僅影響CoA合成，還可能導致鐵硫簇組裝障礙、線粒體蛋白合成受損以及氧化還原失衡。綜上所述，半胱氨酸缺乏通過耗竭CoA，引發廣泛的代謝低效率現象，包括線粒體功能障礙、能量通路紊亂和無效代謝循環的激活，最終導致快速體重下降。這一機制揭示了CoA在調控代謝效率和能量穩態中的核心作用。

總結

谷胱甘肽（GSH）的耗竭以及整合應激反應（ISR）同樣會抑制線粒體活性，減少活性氧的產生，并阻止新線粒體的形成。因此，ISR激活、GSH丟失與輔酶A（CoA）缺乏的共同作用很可能導致了整體線粒體功能的低效狀態。綜上所述，作者的研究揭示了一種非必需氨基酸在特定條件下變得必需，并在其被從飲食中去除后，引發快速而顯著的脂肪減少。這些發現對代謝醫學領域，特別是在肥胖管理方面，具有重要的啟示意義。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08996-y