免疫檢查點抑制劑為腫瘤治療帶來范式變革，使得多種惡性腫瘤患者獲益。然而，接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中僅有10%-35%可以獲得顯著持久的治療效果，亟需創新治療策略。

近期，英矽智能在《自然-通訊》（Nature Communications, IF= 14.7）發表研究成果，在人工智能驅動的靶點發現PandaOmics和生成化學平臺Chemistry42幫助下，設計了一種新型ENPP1小分子抑制劑，并在臨床前模型中驗證其可更有效、更安全的調節cGAS-STING通路，從而提供了一種具有前景的免疫療法創新策略。

值得一提的是，自2025年以來，這已是英矽智能第三篇以AI驅動藥物研發實踐為主題、發表在Nature子刊的研究成果，也是基于英矽智能AI驅動新藥發現管線發表的第四篇Nature子刊論文。

圖 1.新型ENPP1抑制劑ISM5939的研發時間線

重新審視cGAS-STING通路

自2013年被明確以來，cGAS-STING通路一直被認為是免疫治療領域極具前景的靶點。從已知機制來看，當細胞質中的DNA被cGAS識別后，cGAS催化生成第二信使——環狀GMP-AMP（cGAMP），cGAMP與STING結合后激活下游信號通路，最終誘導I型干擾素及促炎因子的釋放，從而啟動先天免疫反應。

研究表明，cGAS-STING通路不僅是連接天然免疫與適應性免疫的關鍵橋梁，其激活還可誘導細胞凋亡和細胞周期停滯，抑制早期腫瘤的發生發展。同時，該通路促進抗原提呈細胞（APCs）的活化及促炎性細胞因子的產生，進一步推動腫瘤免疫循環、重塑腫瘤免疫微環境。此外，cGAS-STING通路還能促進樹突狀細胞、T淋巴細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）等多種免疫細胞的招募與激活，從而增強機體的免疫監視，提高免疫系統對腫瘤細胞的殺傷能力。

然而，盡管激活cGAS-STING通路在腫瘤免疫治療中展現出廣闊前景，但將其生物學機制轉化為安全有效的治療手段仍面臨巨大挑戰。此前研究顯示，直接靶向STING的激動劑在藥代動力學和安全性方面表現不盡如人意，常常會引發全身性細胞因子風暴、降低內源性適應性免疫反應，或難以產生持久療效，從而限制了其臨床應用。那么，有沒有更安全方法來精準調控腫瘤中的 STING通路，從而實現有效且可控的抗腫瘤免疫？

尋找更安全的突破口

為解決這一難題，英矽智能選擇以靶向ENPP1作為突破口。ENPP1是一種外核苷酸焦磷酸酶，在心血管、神經、免疫、骨骼肌、激素及血液等多種生命活動調節中發揮重要作用。大量研究表明，ENPP1高表達與腫瘤轉移、免疫逃逸及多種癌癥的不良預后密切相關。

已有研究發現，ENPP1抑制劑可以通過調節胞外cGAMP的濃度激活cGAS-STING通路。研究團隊推測，通過抑制ENPP1，從而阻斷cGAMP的降解，可增加腫瘤組織內cGAMP的積累，為激活cGAS-STING通路、增強宿主抗腫瘤免疫效應提供一種有前景的策略。

圖 2. ENPP1抑制能夠實現雙重目標：一方面降低免疫抑制分子腺苷在細胞外的水平，另一方面同時提升免疫刺激性分子、STING通路激活因子cGAMP的細胞外濃度。PNAS (2023) 120 (52) e2313693120 ; Cancer Discov (2021) 11 (5): 1212–1227.

與直接靶向STING的激動劑不同，ENPP1抑制劑通過提升腫瘤微環境中胞外cGAMP的濃度，實現對STING通路的局部、原位激活，降低了全身應用STING激動劑可能引起的廣泛炎癥反應及相關毒性，具有更高的安全性。同時，ENPP1抑制劑可“保留”胞外cGAMP，使其被腫瘤微環境中的抗原提呈細胞（APCs）精準攝取，從而優先激活腫瘤相關APCs，提高I型干擾素等抗腫瘤信號的產生效率，實現更精準的免疫靶向。此外，部分腫瘤對外源性STING激動劑敏感性較低，而ENPP1在多種實體瘤中通常高表達，因此通過ENPP1抑制劑有望實現更廣譜的免疫增強和抗腫瘤效果。

AI賦能的靶點探索和分子設計

研究的第一步是確定ENPP1高表達相關的腫瘤類型。英矽智能團隊基于AI驅動的靶點發現平臺PandaOmics，結合癌癥基因組圖譜（TCGA）等數據庫，對與ENPP1失調相關的適應癥進行了系統性識別和排序。結果顯示，三陰性乳腺癌（TNBC）、肝細胞癌（HCC）、急性髓性白血病、卵巢癌、結直腸腺癌、乳腺癌、頭頸癌和ER陰性乳腺癌等多種癌癥，均出現了ENPP1的明顯高表達。

同時，團隊結合單細胞測序和空間轉錄組學研究，進一步驗證了ENPP1高表達與免疫抑制型腫瘤微環境的密切相關性。生物信息學分析還顯示，將ENPP1抑制劑與免疫檢查點抑制劑，以及具有DNA損傷作用的化療藥物聯合使用，是值得探索的潛在治療策略。

在確定ENPP1具有廣闊免疫調節靶點前景后，團隊面臨的下一個挑戰是如何通過藥物實現對其的有效抑制。盡管此前已有報道指出ENPP1抑制劑在選擇性和藥代動力學（PK）等方面存在挑戰，但這些前期研究為團隊利用人工智能輔助生成更優分子的嘗試奠定了重要基礎。

圖 3.研究團隊利用生成化學平臺Chemistry42經過分子生成和優化設計出了 ISM5939

依托結合深度生成模型與強化學習算法的生成化學平臺Chemistry42，研究團隊以已知ENPP1抑制劑的結構為參考，針對特定靶點結合口袋生成大量新穎的化學結構，并基于多參數優化體系逐一篩選和評估。該流程不僅關注分子的結合親和力，還綜合考量合成可及性、新穎性、ADMET特性及潛在脫靶效應。借助AI驅動的分子設計策略，團隊僅用三個月時間便迅速鎖定了首批苗頭化合物，其中一款化合物IC??達到2.55 nM，較已知抑制劑（IC??=142 nM）效力提升超過50倍。

在進一步的分子優化階段，團隊進一步結合Chemistry42旗下的結合能計算模塊Alchemistry及ADMET特性預測模塊等多項功能，優先篩選結合自由能更低、hERG毒性較小、ENPP1抑制能力更強的候選分子。經過多輪優化和迭代，最終篩選出成藥性優異的候選化合物ISM5939，展現出理想的ENPP1抑制選擇性和高效力。

更安全有效的候選分子ISM5939

臨床前研究顯示，ISM5939具有極高的ENPP1抑制活性以及優秀的成藥性，包括理想的ADMET性質和各臨床前動物種屬的藥代動力學和GLP安全性性質。不同于許多傳統抑制劑在生理pH條件下活性不足或選擇性較低的情況。ISM5939在模擬腫瘤的酸性微環境下依然保持高效力，并對ENPP1表現出極高的特異性，優于ENPP2、ENPP3等相關同源酶。ISM5939在體外和體內的小鼠及人源腫瘤模型中均展現出強效的ENPP1抑制活性，在乳腺癌、腎癌、結直腸癌、黑色素瘤和肺癌等多種癌癥模型中表現出低納摩級別的IC??，并能夠增強腫瘤分泌cGAMP的積累。

在體內藥效模型中，ISM5939在與多種療法聯用時表現出良好的療效，有望通過調節免疫反應和提高治療效果，增強現有癌癥治療的效果。當與抗PD-1療法結合使用時，ISM5939可以協同增強T細胞活性并提升抗腫瘤免疫力。而與化療結合時，ISM5939增加了腫瘤微環境中的cGAMP累積，從而激活抗原呈遞細胞（APC）中的STING通路，改善化療效果。同樣，與PARP抑制劑聯合使用時，ISM5939進一步強化了STING的激活，驅動更強的抗腫瘤免疫反應。

此外，與直接STING激動劑相比，ISM5939的安全性更佳，未顯著誘發外周血中的促炎癥細胞因子產生，也未觸發腫瘤微環境內效應T細胞死亡，因此其安全窗大大提高。

轉化醫學方面，我們已啟動篩選能夠預測ISM5939反應的生物標志物，例如cGAMP轉運體LRRC8A。研究發現，在LRRC8A高表達的腫瘤樣本中，PD-1/PD-L1耐藥的腫瘤往往表現出ENPP1的高表達，這提示LRRC8A和ENPP1的共同高表達能夠預測哪些患者有望通過聯合免疫療法克服耐藥。同樣，ENPP1在對化療耐藥的患者腫瘤中表達也更高，而cGAS低/ENPP1低的癌癥模型對ISM5939的反應性較差，這進一步表明ENPP1及cGAS-STING通路相關基因可能成為ISM5939應答的生物標志物，并有望為今后ENPP1抑制劑治療實體瘤的患者篩選提供指導。

英矽智能于2023年5月將ISM5939提名為針對ENPP1的免疫治療候選研發藥物，并于2024年11月獲得美國FDA的臨床試驗許可。公司期待與行業伙伴達成合作，加速其進一步臨床轉化。

重塑創新藥物研發路徑

本項研究通過將生物學、計算科學與AI驅動的藥物發現和設計深度結合，為腫瘤免疫治療提供了全新的可能性。研究團隊期待ISM5939的研發過程能夠為業界帶來啟發，并推動新一代創新藥物的發現，進一步釋放STING靶向療法的潛力。

此前，英矽智能曾于2024年3月和11月在《自然-生物技術》（Nature Biotechnology）分別發表了靶向TNIK用于特發性肺纖維化的小分子抑制劑研究，及靶向PHD1/2用于炎癥性腸病的小分子抑制劑研究。2025年1月，英矽智能與加拿大多倫多大學合作，在《自然-生物技術》發表了基于量子-經典混合模型設計新型KRAS抑制劑的研究。同年5月，又與廣州醫科大學趙金存課題組等合作，在《自然-通訊》發表了AI賦能廣譜冠狀病毒抑制劑設計的研究成果。

通過整合先進的AI和自動化技術，英矽智能在實際應用案例中展現出效率提升，為AI驅動的藥物研發樹立了標桿。與傳統藥物研發通常需要2.5-4年的時間周期相比，英矽智能在2021至2024年間提名的22個款候選藥物，從立項到提名臨床前候選藥物（PCC）的平均耗時為12-18個月之間，每個項目僅需合成和測試約60-200 個分子，從 PCC到 IND-enabling階段的成功率達到 100%。