引 言

近年來，中國黑色素瘤治療不斷迎來關(guān)鍵突破。近日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)特瑞普利單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一線治療，成為中國首個(gè)獲批該適應(yīng)癥的國產(chǎn)PD-1抑制劑1。這一獲批不僅確立了基于本土證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)免疫治療路徑，也為臨床醫(yī)生提供了更明確的用藥依據(jù)與制度保障。為進(jìn)一步解讀本次適應(yīng)癥獲批的臨床意義與落地價(jià)值，醫(yī)脈通特邀中山大學(xué)腫瘤防治中心張曉實(shí)教授，圍繞循證支撐、臨床實(shí)踐、未來探索等維度展開深入探討。

專家簡介

張曉實(shí) 教授

• 醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

• 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療中心

• 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）黑色素瘤專委會副主任委員

• 國家癌癥中心國家腫瘤質(zhì)控中心黑色素瘤質(zhì)控專家委員會副主任委員

• 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤單病種首席專家

• 廣東省抗癌協(xié)會黑色素瘤專委會第一屆和第三屆主任委員

• 廣東省醫(yī)院協(xié)會腫瘤防治分會副主任委員和腫瘤免疫治療專委會主任委員

• 廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤免疫治療專委會主任委員

• 廣東省健康管理學(xué)會腫瘤防治分會副主任委員

• 廣東省抗癌協(xié)會皮膚腫瘤專委會顧問

• 擅長黑色素瘤綜合治療和實(shí)體瘤的免疫治療。曾負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，省級科研課題5項(xiàng)，主編出版專著《腫瘤生物治療學(xué)》、《黑色素瘤基礎(chǔ)與臨床》、《黑色素瘤》、《結(jié)直腸癌免疫治療學(xué)》和《腫瘤藥物治療方案及綜合治療評價(jià)》，在Nature Communications、Lancet Oncology、Cell Research、Signal Transduct Target Ther、Autophagy、J Clinic Invest和J Natl Compr Canc Netw等著名醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表SCI收錄論文100余篇。

醫(yī)脈通：在黑色素瘤領(lǐng)域，您是具有全國影響力的專家，也是華南地區(qū)最具影響力的專家之一。作為該領(lǐng)域走在科研和臨床前沿的專家，請您談?wù)勌厝鹌绽麊慰勾舜潍@批黑色素瘤一線適應(yīng)癥的意義和價(jià)值？免疫治療在您的黑色素瘤治療臨床實(shí)踐中處于怎樣的定位？

張曉實(shí)教授

此次特瑞普利單抗獲批黑色素瘤一線治療適應(yīng)癥，意義主要體現(xiàn)在兩個(gè)層面：

首先，在臨床研究層面，這一批準(zhǔn)建立在一項(xiàng)國內(nèi)多中心、前瞻性隨機(jī)對照III期研究——MELATORCH研究基礎(chǔ)之上，為國產(chǎn)PD-1抑制劑提供了高質(zhì)量的循證支持。在黑色素瘤這個(gè)長期依賴國際研究數(shù)據(jù)的領(lǐng)域，我們有了基于中國人群、尤其是中國肢端型與黏膜型患者的真實(shí)療效數(shù)據(jù)，可以作為制定標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)。

其次，在臨床實(shí)踐層面，這一獲批意味著醫(yī)生可以在一線階段規(guī)范地使用免疫治療藥物。過去，我們在輔助治療、后線治療中已有一定經(jīng)驗(yàn)，但由于缺乏一線適應(yīng)癥的支持，很多使用實(shí)際上是基于臨床經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)前藥品監(jiān)管、醫(yī)保監(jiān)管、臨床規(guī)范等政策體系越來越強(qiáng)調(diào)合規(guī)診治的重要性，因此此次適應(yīng)癥的落地對臨床醫(yī)生而言具有重要現(xiàn)實(shí)意義，在擁有免疫治療強(qiáng)大獲益的同時(shí)，不僅“能用”，更加“敢用”。

從我們中心的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)來看，當(dāng)前免疫治療在黑色素瘤，尤其是晚期黑色素瘤的治療中的地位已經(jīng)非常重要，尤其是在沒有靶向治療機(jī)會的患者中，免疫治療往往是優(yōu)先考慮的對象。本次獲批讓免疫治療真正能夠成為治療起點(diǎn)，這對于提升患者生存、推動診療規(guī)范化都具有非常重要的價(jià)值。

醫(yī)脈通：我們已經(jīng)知道，中國和西方黑色素瘤患者在亞型上存在巨大差異，從而導(dǎo)致患者的預(yù)后和治療方式大為不同。請問在同樣的皮膚亞型患者中，從東、西方兩個(gè)群體來看，您認(rèn)為患者在預(yù)后和對藥物治療的敏感性方面是否一致？如果不同，請您談?wù)勚饕w現(xiàn)在哪些方面？在治療策略上和西方人群是否存在不同？

張曉實(shí)教授

即便是相同的皮膚亞型，東西方患者在治療敏感性與預(yù)后方面仍可能存在一定差異。西方國家的皮膚型黑色素瘤多數(shù)與紫外線暴露密切相關(guān)，腫瘤突變負(fù)荷普遍較高，免疫原性也相對較強(qiáng)，更容易激活免疫應(yīng)答2。而中國患者中，即便屬于皮膚亞型，其發(fā)病往往與慢性損傷等非光暴露因素有關(guān)，腫瘤免疫表型相對更復(fù)雜2。并且東西方患者在確診時(shí)機(jī)、腫瘤負(fù)荷、潰瘍發(fā)生率等方面可能存在的差異，也可能進(jìn)一步影響免疫治療的反應(yīng)和總體生存水平3。我們在臨床中時(shí)常觀察到，中國皮膚型患者即使在亞型分類上一致，但對免疫治療的反應(yīng)和緩解持續(xù)時(shí)間仍低于全球人群研究數(shù)據(jù)4。這些現(xiàn)實(shí)因素決定了即便亞型一致，中國患者的治療策略也不能簡單照搬西方數(shù)據(jù)。

因此在治療策略上，我們并不主張完全照搬國際方案，而是更強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)匹配。例如當(dāng)患者存在明確靶點(diǎn)，如BRAF突變，我們優(yōu)先選擇靶向治療，同時(shí)考慮是否聯(lián)用或序貫免疫治療；如果沒有明確靶點(diǎn)，則應(yīng)考慮啟動免疫治療，也就是說“有靶打靶，宜免則免”，更加強(qiáng)調(diào)以患者實(shí)際情況為出發(fā)點(diǎn)，制定個(gè)體化治療策略。

醫(yī)脈通：作為生物免疫治療科的專家，除了黑色素瘤，我們了解到您在其他實(shí)體瘤患者的治療方面也具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。請您分享下黑色素瘤的免疫治療在整個(gè)實(shí)體瘤免疫治療的研究探索中處于怎樣的位置？

張曉實(shí)教授

黑色素瘤是最早被證明對免疫治療敏感的實(shí)體瘤之一，從機(jī)制上來說，對免疫治療的響應(yīng)較為明顯，因此更適合探索新型免疫藥物的潛力和機(jī)制5。無論是在國外還是國內(nèi)，很多免疫治療藥物最初的臨床研究都是從黑色素瘤起步，隨后才逐步擴(kuò)展到肺癌、肝癌、消化道腫瘤等其他瘤種。

中國在該領(lǐng)域也正在逐步構(gòu)建基于本土的免疫治療體系。近年來，無論是與靶向藥物的聯(lián)合，還是免疫介入時(shí)機(jī)，黑色素瘤始終處于我們免疫治療方案探索的前沿位置。我們也相信，隨著未來對黑色素瘤免疫治療的進(jìn)一步深入探索，都將為更廣泛的實(shí)體瘤免疫治療研究提供更多經(jīng)驗(yàn)與啟發(fā)。

醫(yī)脈通：您認(rèn)為免疫治療未來在黑色素瘤領(lǐng)域有哪些重要的研究方向和機(jī)會點(diǎn)？

張曉實(shí)教授

從當(dāng)前發(fā)展趨勢來看，免疫治療未來的重要研究方向不應(yīng)止步于免疫治療本身。當(dāng)前，以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療策略，是目前值得深入探索的關(guān)鍵領(lǐng)域。通過與放療等局部治療手段聯(lián)合，不僅具備一定的局部控制作用，還可能通過改變腫瘤微環(huán)境，提升免疫識別和反應(yīng)能力，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫治療的系統(tǒng)效果6。此外，雙抗藥物、溶瘤病毒等新型藥物已經(jīng)嶄露頭角，我們需要在免疫治療的基礎(chǔ)上，探索不同的聯(lián)合方案，形成以免疫為中心的治療體系。國內(nèi)外一些指南也已開始強(qiáng)調(diào)免疫治療協(xié)同的重要性，這也提示我們不能割裂地看待治療手段，而應(yīng)將其納入一個(gè)體系化的治療方案進(jìn)行評估，推動免疫治療真正融入腫瘤治療的常規(guī)流程，實(shí)現(xiàn)方法學(xué)上的系統(tǒng)化與規(guī)范化。

此外，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療為代表的細(xì)胞治療，也是黑色素瘤治療領(lǐng)域值得關(guān)注的探索方向之一。當(dāng)前，國外已有TIL治療方案獲批，國內(nèi)也正處于探索階段。而在更遠(yuǎn)一點(diǎn)的未來，可能是下一階段的基因修飾型細(xì)胞治療方案，它們可能在治療特異性、持續(xù)性及安全性方面帶來新的突破，具備更強(qiáng)的精準(zhǔn)性和可控性，是未來中長期具有治療潛力的方向之一。

小 結(jié)

特瑞普利單抗一線適應(yīng)癥的獲批，意味著中國黑色素瘤免疫治療正式擁有了循證基礎(chǔ)明確、適用于本土人群的一線標(biāo)準(zhǔn)方案，也標(biāo)志著免疫治療從“經(jīng)驗(yàn)”向“規(guī)范”邁出了關(guān)鍵一步。此次獲批不僅確立了免疫治療在黑色素瘤當(dāng)前治療體系中的基石地位，也為后續(xù)的聯(lián)合研究、醫(yī)保落地與合規(guī)實(shí)踐提供了新的起點(diǎn)。未來，隨著免疫治療基礎(chǔ)上的多樣化聯(lián)合策略以及新型藥物的持續(xù)探索，中國黑色素瘤免疫治療將在循證與可及的雙輪驅(qū)動下，進(jìn)入更加系統(tǒng)、成熟、規(guī)范的發(fā)展階段。

「 參考文獻(xiàn) 」

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https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20250425151104133.html.

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6.Zheng Y, Liu X, Li N, et al. Radiotherapy combined with immunotherapy could improve the immune infiltration of melanoma in mice and enhance the abscopal effect[J]. Radiation Oncology Journal, 2023, 41(2): 129.

撰寫：Adipocytes

審校：leon

排版：Atai

執(zhí)行：Zelda

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