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2025 ASCO先睹為快！

撰文 | Ranksey

2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）將于5月30日至6月3日在美國(guó)芝加哥正式召開。其中，在胃腸腫瘤治療中，有多項(xiàng)關(guān)鍵性研究都取得了突破性進(jìn)展。本文特將部分研究摘要進(jìn)行了匯總整理，共廣大讀者學(xué)習(xí)參考。

IBI363免疫新突破，晚期腸癌獲益顯著

摘要號(hào)：104

評(píng)估IBI363單藥治療或聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌患者的療效和安全性

對(duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的微衛(wèi)星穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)正常（MSS/pMMR）結(jié)直腸癌（CRC）患者，其預(yù)后較差，存在巨大的未滿足需求。由于腫瘤的“冷”特性，免疫腫瘤治療在這一適應(yīng)證中尚未成功。IBI363是一種PD-1/IL-2α偏斜雙特異性抗體融合蛋白，能夠阻斷PD-1并刺激特異性T細(xì)胞，從而可能將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤。

療效和安全性數(shù)據(jù)的分析分別來自接受IBI363單藥治療的68名患者和接受IBI363聯(lián)合貝伐珠單抗治療的73名患者。符合條件的患者為局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性CRC，且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受。數(shù)據(jù)截止日期為2024年12月6日。

研究納入68例（單藥組）和73例（聯(lián)合組）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，兩組基線特征相似：MSS/pMMR占比87%/90%，肝轉(zhuǎn)移率62%/55%，KRAS/NRAS突變率43%/41%，≥3線治療史63%/53%，既往免疫治療史28%/16%。治療方案包括IBI363單藥（0.1-3 mg/kg，QW/Q2W/Q3W）和聯(lián)合貝伐珠單抗（IBI363 0.6-3 mg/kg Q2W/Q3W +貝伐珠單抗5-7.5 mg/kg Q2W/Q3W）。中位隨訪時(shí)間單藥組11.8個(gè)月（0.4-22.5），聯(lián)合組5.1個(gè)月（1.2-14.9）。

療效評(píng)估顯示：?jiǎn)嗡幗M（n=63）客觀緩解率（ORR）為12.7%（5.6-23.5），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)7.5個(gè)月（1.2-19.6），中位總生存期（OS）為16.1個(gè)月（10.1-NR）；聯(lián)合組（n=68）ORR達(dá)23.5%（14.1-35.4），其中無肝轉(zhuǎn)移亞組（n=31）ORR達(dá)38.7%（21.9-57.8），疾病控制率（DCR）達(dá)83.9%（66.3-94.6），中位無進(jìn)展生存期（PFS）為9.6個(gè)月（4.1-12.2）。安全性方面，單藥組3級(jí)及以上TRAE發(fā)生率為23.5%（16例），聯(lián)合組為30.1%（22例），常見免疫相關(guān)AE包括關(guān)節(jié)痛、皮疹和甲狀腺疾病。

與標(biāo)準(zhǔn)治療的歷史數(shù)據(jù)相比，IBI363單藥治療顯著延長(zhǎng)了晚期CRC患者的OS。IBI363聯(lián)合貝伐珠單抗顯示出更令人鼓舞的療效和可接受的安全性，值得進(jìn)一步研究。

SINCAPOX新方案：直腸癌治療新突破

摘要號(hào)：3519

一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（SPRING-01）：短程放療聯(lián)合信迪利單抗和CAPOX作為局部晚期直腸癌的全程新輔助治療

短程放療（SCRT）聯(lián)合化療作為全程新輔助治療（TNT）可提高局部晚期直腸癌（LARC）的病理完全緩解（pCR）率。放療與免疫治療的潛在協(xié)同效應(yīng)可能使LARC患者受益。本研究旨在比較SCRT后聯(lián)合6周期CAPOX化療在有或無免疫治療的情況下作為L(zhǎng)ARC患者TNT的療效和安全性。

在這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，T3-4、N+、EMVI（+）、MRF（+）或側(cè)方淋巴結(jié)（+）的直腸腺癌患者被隨機(jī)分配接受SCRT后聯(lián)合6周期CAPOX化療，有或無信迪利單抗。TNT完成后2-3周進(jìn)行全直腸系膜切除（TME）。主要研究終點(diǎn)是pCR率。

表1. 信迪利單抗+CAPOX的療效以及手術(shù)和病理結(jié)果

在LARC患者中，SCRT聯(lián)合信迪利單抗和CAPOX作為TNT顯著提高了pCR率，同時(shí)保持了可管理的安全性。SCRT后聯(lián)合信迪利單抗和CAPOX可推薦作為這些患者的更優(yōu)新輔助治療方案。

CT041胃癌II期結(jié)果：顯著延長(zhǎng)生存期

摘要號(hào)：4003

隨機(jī)、開放標(biāo)簽、II期CT041-ST-01試驗(yàn)主要結(jié)果：Claudin18.2特異性CAR-T細(xì)胞vs醫(yī)生選擇的治療用于經(jīng)治晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌（G/GEJC）

Claudin18.2（CLDN18.2）已成為G/GEJC治療中的有前景靶點(diǎn)。有研究顯示，CT041/satricabtagene autoleucel（satri-cel），一種自體CLDN18.2特異性CAR-T療法，在既往接受治療的晚期G/GEJC患者中顯示出令人鼓舞的療效。基于此，該研究報(bào)道了II期關(guān)鍵試驗(yàn)（CT041-ST-01，NCT04581473）的主要結(jié)果。

該臨床研究為在中國(guó)進(jìn)行的開放、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，受試者為CLDN18.2陽(yáng)性的晚期G/GEJC患者。在至少2線治療前失敗后，研究人員將患者以2：1的比例隨機(jī)分配：

• satri-cel組接受satri-cel 250×106細(xì)胞的輸注，最多3次；

• TPC組根據(jù)醫(yī)生決定接受標(biāo)準(zhǔn)治療藥物（阿帕替尼、紫杉醇、多西他賽、伊立替康或納武利尤單抗）。TPC組中疾病進(jìn)展或藥物不耐受的患者，如果符合條件，可接受后續(xù)satri-cel治療。

主要終點(diǎn)是由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)是OS。數(shù)據(jù)截止日期為2024年10月18日。

研究于2022年3月至2024年8月納入156例晚期胃癌患者，隨機(jī)分配至satri-cel組（n=104）或標(biāo)準(zhǔn)治療組（TPC，n=52）。

中位隨訪PFS為8.90個(gè)月、OS達(dá)12.29個(gè)月。ITT分析顯示satri-cel組顯著改善中位PFS（3.25 vs 1.77個(gè)月；HR=0.366，95%CI，0.241-0.557，p<0.0001），OS呈延長(zhǎng)趨勢(shì)（7.92 vs 5.49個(gè)月；HR=0.693，95%CI，0.457-1.051，p=0.0416）。中位ITT人群（satri-cel 88例 vs TPC 48例）療效更顯著：中位PFS有所延長(zhǎng)（4.37 vs 1.84個(gè)月），中位OS也有所改善（8.61 vs 5.49個(gè)月）。

交叉治療后分析顯示，接受satri-cel的TPC患者中位OS達(dá)9.20個(gè)月，整體接受satri-cel者（n=108）較未接受者（n=28）顯著延長(zhǎng)生存（9.17 vs 3.98個(gè)月；HR=0.288）。藥物相關(guān)不良事件見下表。

表2. 藥物相關(guān)不良事件（TRAEs）結(jié)果

這是首個(gè)在實(shí)體瘤中確證的CAR-T療法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。satri-cel顯示出顯著的PFS改善和明顯的OS獲益，且安全性可控。這些結(jié)果支持satri-cel作為晚期G/GEJC潛在的新標(biāo)準(zhǔn)治療。

HER2陽(yáng)性胃食管腺癌（GEA）：澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合化療顯效

摘要號(hào)：4013

HER2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腺患者接受澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合化療的長(zhǎng)期預(yù)后和OS：一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)的4年隨訪結(jié)果

澤尼達(dá)妥單抗（zani）是一種針對(duì)HER2的雙特異性抗體，其聯(lián)合化療（chemo）在HER2+ mGEA患者的一線（1L）治療中已顯示出抗腫瘤活性和可管理的安全性。在此，該研究報(bào)告了4年的隨訪結(jié)果，以及該II期試驗(yàn)的中位OS和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)的首次報(bào)告。

這項(xiàng)II期試驗(yàn)（NCT03929666）評(píng)估了zani+chemo（mFOLFOX6，CAPOX或FP）在mGEA一線治療中的效果。

• 第一部分患者：HER2表達(dá)（IHC 3+或2+）的轉(zhuǎn)移性GEA；

• 第二部分患者：通過中心評(píng)估確診為HER2+（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）轉(zhuǎn)移性GEA。

在治療了25名患者后，第一周期添加了抗腹瀉預(yù)防措施。主要終點(diǎn)是確認(rèn)的ORR。次要終點(diǎn)包括DoR，PFS，OS和安全結(jié)果。

本研究共納入46例患者（其中24例接受澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案治療，20例接受CAPOX方案治療，2例接受FP方案治療）。經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)，89%（41/46）的患者為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌（ccHER2+）；76%（35/46）的患者原發(fā)灶位于胃部或胃食管結(jié)合部。截至2024年7月28日，中位（范圍）隨訪時(shí)間為48個(gè)月（29-59個(gè)月）。中位OS達(dá)36.5個(gè)月，最長(zhǎng)生存達(dá)57.9個(gè)月。3-4級(jí)TRAE主要為腹瀉（39%）、低鉀血癥（22%）、嘔吐（9%）及惡心（7%），預(yù)防措施使3-4級(jí)腹瀉發(fā)生率從52%降至24%，無TRAE相關(guān)死亡。

表3. 患者治療結(jié)局

在中位4年的隨訪后，zani+chemo在HER2+轉(zhuǎn)移性GEA一線治療中顯示出具有臨床意義的療效，具有持久的緩解和超過3年的中位OS，以及可管理的安全性。zani+chemo在轉(zhuǎn)移性GEA治療早期顯著降低了總血漿ctDNA水平。

LEAP-015最新結(jié)果：免疫聯(lián)合靶向治療胃食管腺癌的療效與安全性

摘要號(hào)：4001

侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗及化療vs化療治療晚期轉(zhuǎn)移性GEA的III期隨機(jī)研究（LEAP-015）

LEAP-015（NCT04662710）是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期研究，評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和化療作為晚期/轉(zhuǎn)移性GEA的一線治療方案。我們報(bào)告了LEAP-015的中期和最終分析結(jié)果。

符合條件的參與者（pts）為未接受治療的HER2-局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性GEA癌患者，具有可測(cè)量病灶、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分（ECOG PS）為0-1。所有患者按1：1隨機(jī)分配接受帕博利珠單抗400 mg IV Q6W（x2）聯(lián)合口服侖伐替尼8 mg QD和研究者選擇的化療（CAPOX Q3W x4或mFOLFOX6 Q2W x6）誘導(dǎo)治療，然后接受帕博利珠單抗400 mg Q6W（最多16劑）聯(lián)合侖伐替尼20 mg QD（僅在至少耐受8 mg 3周以上時(shí)）鞏固治療，或單獨(dú)化療（CAPOX或FOLFOX）。

該研究的雙主要終點(diǎn)為PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥1的患者和所有患者的PFS（RECIST v1.1，BICR）和OS；次要終點(diǎn)包括PD-L1 CPS ≥1的患者和所有患者的ORR和DoR（RECIST v1.1，BICR），以及所有患者的安全性和耐受性。數(shù)據(jù)截止日期為2024年10月29日。

共有880名患者（78% PD-L1 CPS ≥1；75%為胃原發(fā)）被隨機(jī)分配（443名接受帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和化療；437名接受單獨(dú)化療）。PD-L1 CPS≥1的患者中位隨訪時(shí)間為32.2個(gè)月（范圍19.0-41.7），所有患者中位隨訪時(shí)間為31.8個(gè)月（范圍19.0-41.7）。中期分析表明，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和化療與單獨(dú)化療相比，在PD-L1 CPS≥1的患者中PFS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位數(shù)7.3 vs 6.9個(gè)月；HR=0.75；P = 0.0012），24個(gè)月PFS為20% vs 7%，在所有患者中（中位數(shù)7.2 vs 7.0個(gè)月；HR=0.78；95% CI：0.66-0.92；P=0.0019），24個(gè)月PFS為21% vs 8%。PD-L1 CPS≥1的患者ORR為59.5% vs 45.4%（P<0.0001），所有患者ORR為58.0% vs 43.9%（P<0.0001）。最終分析時(shí)，PD-L1 CPS≥1的患者的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位數(shù)12.6 vs 12.9個(gè)月；HR=0.84），24個(gè)月OS率為31% vs 23%。

在安全性方面，接受帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和化療的患者與接受單獨(dú)化療的患者相比，藥物相關(guān)不良事件（AE）發(fā)生率為98% vs 92%。3級(jí)及以上藥物相關(guān)AE發(fā)生率為65% vs 49%（5級(jí)AEs發(fā)生率為5% vs < 1%）。

在中期分析中，與單獨(dú)化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和化療顯著改善了晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性GEA患者的PFS和ORR。然而，在最終分析中，PD-L1 CPS≥1的患者的OS沒有顯著改善。安全性特征與已知方案一致，且實(shí)驗(yàn)組患者的AE發(fā)生率較高。

CT041耐藥解析：胃癌治療新方向

摘要號(hào)：4015

解析胃癌對(duì)Claudin18.2特異性CAR-T細(xì)胞CT041的反應(yīng)和耐藥特征：I期臨床試驗(yàn)的多組學(xué)探索性生物標(biāo)志物分析

CT041是一種針對(duì)胃癌（GC）的Claudin18.2特異性CAR-T細(xì)胞療法，已顯示出令人鼓舞的療效和可控的安全性。然而，CT041治療的反應(yīng)和抵抗特征尚不清楚。

研究人員對(duì)CT041-CG4006臨床試驗(yàn)（NCT03874897）的I期進(jìn)行了探索性生物標(biāo)志物分析。從原發(fā)性腫瘤（PT）收集基線樣本，并在35名患者的第0、3和7天從外周血和惡性腹水中收集動(dòng)態(tài)樣本。這些樣本進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序（n = 41）、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（ST；Visium V2，n = 8；Xenium 5K，n = 5）和多路免疫熒光檢測(cè)（n = 28）。

研究顯示，應(yīng)答者腫瘤組織中GZMK+ CD8+ Tpex細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加，且與更優(yōu)預(yù)后相關(guān)（高vs低組：中位PFS 9.98 vs 5.45個(gè)月，P=0.020；中位OS 18.03 vs 8.03個(gè)月，P=0.038），其預(yù)測(cè)CT041療效的AUC達(dá)0.87（0.72-1.00）。空間轉(zhuǎn)錄組分析揭示GZMK+ Tpex與IRF8+B細(xì)胞在三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)中共定位，通過MHC-I/CCL5- CXCR4通路互作。耐藥病例中IQGAP3+增殖型癌細(xì)胞富集，其通過抑制Tpex浸潤(rùn)并與IL6+成纖維細(xì)胞共激活EMT通路。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顯示CT041輸注后外周及腹水GZMK+CTL經(jīng)歷激活-耗竭過程，應(yīng)答者外周T細(xì)胞NR4A1（調(diào)控Tpex）及CCR9（胃腸歸巢）顯著上調(diào)。

這項(xiàng)探索性分析首次揭示了GZMK+ Tpex在決定Claudin18.2特異性CAR-T療法的反應(yīng)和抵抗中的生物學(xué)基礎(chǔ)和臨床意義。

十年隨訪：帕博利珠單抗助力dMMR實(shí)體瘤患者長(zhǎng)久獲益

摘要號(hào)：4019

帕博利珠單抗治療高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）晚期實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)10年隨訪結(jié)果

PD-1抑制劑在dMMR/MSI-H腫瘤中表現(xiàn)出顯著活性，獲得了首個(gè)與組織無關(guān)的FDA腫瘤學(xué)適應(yīng)證批準(zhǔn)。基于此，該研究報(bào)告了KEYNOTE-016研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，并首次證明了PD-1抑制劑帕博利珠單抗在dMMR/MSI-H實(shí)體瘤中的廣譜抗腫瘤活性。

KEYNOTE-016是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的II期研究，評(píng)估帕博利珠單抗在dMMR且經(jīng)過至少一線（CRC為至少兩線）治療進(jìn)展的晚期CRC（隊(duì)列A）或非CRC實(shí)體瘤（隊(duì)列C）患者中的療效。患者每2周接受一次帕博利珠單抗靜脈注射，直至疾病進(jìn)展、不耐受、撤回同意或最長(zhǎng)2年。

2013年9月至2017年9月，88名患者（隊(duì)列A：41; 隊(duì)列C： 47）在7個(gè)中心入組并接受了至少一劑帕博利珠單抗。隊(duì)列C入組的腫瘤類型包括子宮內(nèi)膜癌（N=15）、胰腺癌（N=9）、小腸癌（N=5）、胃食管癌（N=5）、膽道癌（N=4）、壺腹癌（N=4）和其他（N=5）。所有患者的的中位隨訪時(shí)間為49.7個(gè)月，存活患者的中位隨訪時(shí)間為99.8個(gè)月。ORR為58%，其中部分緩解（PR）23例，完全緩解（CR）28例。16名患者最佳反應(yīng)為疾病穩(wěn)定（SD），DCR達(dá)76%。中位PFS和中位OS分別為34.9個(gè)月（95% CI：14.8-NR）和80.8個(gè)月（95% CI：33.2-NR）。3年、5年和10年OS率分別為55.1%、53.7%和47.4%。隊(duì)列A和C之間的結(jié)果相似（見下表）。

總之，KEYNOTE-016的長(zhǎng)期隨訪證實(shí)，帕博利珠單抗在dMMR/MSI-H實(shí)體瘤患者中誘導(dǎo)了高比例的持久緩解，多名患者在10年以上隨訪中仍然存活且處于緩解狀態(tài)。在不同腫瘤類型中均觀察到療效。

表4. 患者治療效果

食管癌術(shù)后：納武利尤單抗顯著延長(zhǎng)DFS

摘要號(hào)：4000

納武利尤單抗輔助治療用于新輔助放化療（CRT）后切除的食管癌（EC）或GEJC：CheckMate-577研究的首次OS結(jié)果發(fā)布

在全球性、III期CheckMate-577研究（NCT02743494）的主要分析中，納武利尤單抗作為輔助治療，在24.4個(gè)月的中位隨訪期后，與安慰劑相比，顯著提高了無病生存期（DFS），并且具有可耐受的安全性，適用于接受新輔助放化療和手術(shù)治療后仍有殘余病理疾病的食管癌/胃食管交界處癌患者。本次報(bào)告了按等級(jí)測(cè)試的次要終點(diǎn)OS的最終分析，以及對(duì)DFS的更長(zhǎng)期隨訪。

研究人員將接受新輔助放化療并有殘余病理疾病的R0切除II/III期E/GEJC成年患者，以2：1的比例隨機(jī)分配到納武利尤單抗240mg或安慰劑Q2W組，為期16周，隨后是納武利尤單抗480mg或安慰劑Q4W。最大治療持續(xù)時(shí)間為1年。主要終點(diǎn)是DFS。OS是次要終點(diǎn)，探索性終點(diǎn)包括安全性、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）和后續(xù)系統(tǒng)治療的PFS（PFS2）。

共有794名患者被隨機(jī)分配（納武利尤單抗組，n=532；安慰劑組，n=262）。在中位隨訪78.3個(gè)月（范圍，60.1-96.6個(gè)月）后，納武利尤單抗輔助治療繼續(xù)顯示與安慰劑相比的DFS優(yōu)勢(shì)（HR 0.76 [95% CI：0.63-0.91]）。中位OS方面，納武利尤單抗組比安慰劑組更長(zhǎng)（51.7個(gè)月vs 35.3個(gè)月）。此外，納武利尤單抗組與安慰劑組在3年和5年的OS率分別為57% vs 50%和46% vs 41%。

納武利尤單抗與安慰劑相比，在DMFS方面保持了臨床意義上的改善。PFS2傾向于納武利尤單抗組（HR=0.81，[95% CI：0.67–0.98]）。在納武利尤單抗組中，46%的患者接受了后續(xù)治療，而安慰劑組為60%；5% vs 15%的患者接受了后續(xù)免疫治療。未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

表5. 患者治療效果和安全性

在接受了新輔助放化療和手術(shù)治療后仍有殘余病理疾病的E/GEJC患者中，納武利尤單抗輔助治療顯示了持續(xù)的長(zhǎng)期DFS益處，并在OS方面有所改善。納武利尤單抗輔助治療的安全性在更長(zhǎng)的隨訪中仍然可耐受。總的來說，這些結(jié)果進(jìn)一步支持了在這種患者群體中使用納武利尤單抗輔助治療。

結(jié)語

2025 ASCO大會(huì)即將拉開帷幕，胃腸腫瘤領(lǐng)域涌現(xiàn)多項(xiàng)突破性進(jìn)展。從IBI363免疫療法到CAR-T療法，從LEAP-015研究到KEYNOTE-016研究，隨著胃腸腫瘤領(lǐng)域研究的深入和給藥方案的優(yōu)化，以上研究成果也為胃腸腫瘤患者帶來了新的治療選擇和希望，值得臨床醫(yī)生和研究人員的關(guān)注。

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責(zé)任編輯：Sheep

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