細(xì)胞衰老是生物體衰老的微觀基礎(chǔ)，其機(jī)制復(fù)雜且備受關(guān)注。近期，復(fù)壯醫(yī)藥創(chuàng)始人黃必錄在《Aging and Disease》期刊發(fā)表了一篇題為“Causality of Aging Hallmarks”的研究論文，深入探討了細(xì)胞衰老的根本原因，提出了細(xì)胞衰老的端粒DNA 和核糖體 DNA 共調(diào)控模型，為衰老研究領(lǐng)域帶來了新的視角和理論支持。

一、研究背景：衰老的本質(zhì)與細(xì)胞衰老的“程序性”

衰老是生物體不可避免的過程，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。傳統(tǒng)研究多聚焦于衰老的表象和部分機(jī)制，但對于衰老的根本原因仍缺乏清晰的闡釋。該研究從細(xì)胞衰老的本質(zhì)入手，提出衰老是一種“程序性”過程，是由端粒和核糖體DNA（rDNA）通過P53蛋白介導(dǎo)來驅(qū)動(dòng)運(yùn)行的基因程序。細(xì)胞從受精卵開始，基因表達(dá)模式分為早期（胚胎發(fā)育相關(guān)）、中期（維持健康和繁殖）和晚期（導(dǎo)致生理功能紊亂），晚期基因表達(dá)模式是退行性疾病的根本原因。這一觀點(diǎn)為深入研究細(xì)胞衰老機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

二、端粒與核糖體DNA：細(xì)胞衰老的“雙引擎”

（一）端粒與rDNA 的不穩(wěn)定性

端粒DNA 和 rDNA 均屬于多拷貝串聯(lián)重復(fù) DNA 序列，具有高度不穩(wěn)定性，易因頻繁轉(zhuǎn)錄等因素丟失拷貝。以往研究多關(guān)注端粒縮短對細(xì)胞衰老的影響，但忽略了 rDNA 的作用。該研究指出，端粒和 rDNA 的縮短均能通過 P53 通路調(diào)控細(xì)胞衰老，且rDNA 在衰老中的權(quán)重可能大于端粒。

（二）細(xì)胞核：細(xì)胞衰老的“指揮中心”

細(xì)胞衰老的本質(zhì)是細(xì)胞核的老化，細(xì)胞質(zhì)中的各種衰老相關(guān)變化是細(xì)胞核老化的結(jié)果。早期實(shí)驗(yàn)表明，將年輕細(xì)胞核移植到年老細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞可恢復(fù)年輕狀態(tài)并繼續(xù)分裂；反之，將年老細(xì)胞核移植到年輕細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞則表現(xiàn)出衰老表型且分裂次數(shù)減少。此外，端粒和rDNA 位于細(xì)胞核內(nèi)，通過調(diào)控 P53 通路影響細(xì)胞衰老，進(jìn)一步證實(shí)了細(xì)胞核在細(xì)胞衰老中的核心地位。

圖1：細(xì)胞衰老的端粒DNA和核糖體DNA共調(diào)控模型

左.染色體上長陣列的端粒和rDNA，P53迅速降解，P53水平低，細(xì)胞年輕。

右.染色體上短陣列的端粒和rDNA，P53緩慢降解，P53水平高，細(xì)胞衰老。

（三）非分裂細(xì)胞的衰老機(jī)制

對于一些終末分化的非分裂細(xì)胞，如某些哺乳動(dòng)物的神經(jīng)細(xì)胞等，其染色體DNA 通常不復(fù)制，理論上不會(huì)出現(xiàn)端粒縮短的情況，但這些細(xì)胞仍會(huì)逐漸衰老。研究發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞中 rDNA 數(shù)量會(huì)隨時(shí)間減少，進(jìn)而通過調(diào)控 P53 水平使細(xì)胞衰老。例如，果蠅的壽命約為 40 天，其 rDNA 數(shù)量在生命周期中會(huì)減少一半。rDNA 的這種結(jié)構(gòu)和特性使其成為調(diào)控細(xì)胞分裂和衰老的第二個(gè)“計(jì)時(shí)器”。

三、基因程序性表達(dá)與衰老標(biāo)志物

細(xì)胞衰老過程中，基因表達(dá)呈現(xiàn)程序性變化，但基因序列和拷貝數(shù)通常保持不變。約1/10 的人類基因啟動(dòng)子含有 P53 結(jié)合位點(diǎn)，P53 既能下調(diào)蛋白合成總速率，又能作為轉(zhuǎn)錄因子沉默或激活眾多基因。隨著P53 水平隨年齡增長而上升，蛋白合成總速率下降，部分基因出現(xiàn)特異性表達(dá)變化，導(dǎo)致細(xì)胞功能衰退并表現(xiàn)出衰老表型。不同類型的分化細(xì)胞具有不同的遺傳程序，因此在衰老過程中基因表達(dá)模式也存在差異。例如，衰老造血干細(xì)胞中約有1500 個(gè)基因的表達(dá)隨年齡增長而顯著上調(diào)或下調(diào)。

四、端粒與rDNA：細(xì)胞衰老的“時(shí)鐘”

端粒和rDNA 數(shù)組的縮短是細(xì)胞衰老的“時(shí)鐘”，它們滿足作為時(shí)鐘的所有要求：在細(xì)胞分裂時(shí)能復(fù)制一份傳遞給子細(xì)胞；在生殖細(xì)胞中補(bǔ)充長度以滿足個(gè)體從胚胎發(fā)育到衰老的消耗；其縮短速率具有靈活性，可適應(yīng)不同細(xì)胞類型和物種的衰老速率差異；在體細(xì)胞中單向消耗，使 P53 沿時(shí)間軸產(chǎn)生“濃度梯度”，實(shí)現(xiàn)基因的程序性表達(dá)；外部因素或基因本身通過影響數(shù)組縮短速率發(fā)揮作用；端粒和 rDNA 高度穩(wěn)定，無半衰期，與蛋白質(zhì)、RNA、線粒體 DNA 和表觀遺傳修飾等不穩(wěn)定、有半衰期且處于動(dòng)態(tài)平衡的物質(zhì)不同，是驅(qū)動(dòng)基因程序性表達(dá)的理想材料。

五、對衰老標(biāo)志物因果關(guān)系的重新審視

該研究基于端粒和rDNA 共調(diào)控模型，重新審視了衰老的 12 大標(biāo)志物與 P53 的因果關(guān)系。例如，基因組不穩(wěn)定性并非由端粒或 rDNA 數(shù)組過短直接導(dǎo)致，而是 P53 上調(diào)后影響 DNMT1 基因表達(dá)，進(jìn)而降低異染色質(zhì)區(qū)域 DNA 甲基化水平，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。又如，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失的主要原因是熱休克蛋白 HSP70 表達(dá)水平下降，而 P53 可通過抑制 SIRT1 基因表達(dá)間接降低 HSP70 水平，導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊蛋白積累。再如，線粒體功能障礙是衰老的后果而非原因，端粒縮短和 rDNA 數(shù)組縮短導(dǎo)致 P53 上調(diào)，進(jìn)而抑制 PGC - 1α/β 表達(dá)，引發(fā)線粒體功能障礙和 ATP 生成減少。

圖2：端粒和rDNA通過P53介導(dǎo)的衰老十一大標(biāo)志

表1：由P53介導(dǎo)的衰老11大標(biāo)志

六、研究意義與展望

該研究提出的細(xì)胞衰老的端粒DNA 和核糖體 DNA 共調(diào)控模型，為衰老研究提供了全新的理論框架，有助于更深入地理解細(xì)胞衰老的本質(zhì)和機(jī)制。這一模型不僅解釋了以往一些關(guān)于衰老現(xiàn)象的矛盾之處，還為開發(fā)抗衰老干預(yù)措施提供了新的靶點(diǎn)和思路。未來的研究可以進(jìn)一步探索端粒和rDNA 數(shù)組縮短的分子機(jī)制，以及如何通過干預(yù)這一過程來延緩甚至逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老、延長生物體的壽命。

總之，該研究在細(xì)胞衰老領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，其創(chuàng)新性的理論和實(shí)驗(yàn)結(jié)果為衰老研究注入了新的活力，有望推動(dòng)該領(lǐng)域取得更多突破性成果。

論文鏈接：

https://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2025.0541

Bilu Huang , Xiaowen Hu. Causality of Aging Hallmarks. Aging and disease. 2025 https://doi.org/10.14336/AD.2025.0541