近日，復旦大學儲以微教授在《科學通報》“復旦大學生物醫學研究院建院20周年專輯”發表題為“腫瘤相關調節性B細胞的作用及機制”的文章。該綜述基于最新研究成果，系統梳理了調節性B細胞（regulatory B cell, Breg）的發現歷程，分別總結了其表型特征、效應機制、驅動因素和臨床相關性，同時討論了Breg研究中的挑戰和可能解決策略。

調節性B細胞（regulatory B cell, Breg）是一類發揮免疫抑制功能的關鍵B細胞亞群，通過表達IL-10、TGF-β1、L-35等調節性分子，抑制效應性免疫細胞的增殖和殺傷能力，以及誘導調節性T細胞（regulatory T cell, Treg）分化，從而介導腫瘤細胞免疫逃逸，加速腫瘤生長。近年來，腫瘤相關Breg的研究日益增多，其表型、功能和形成機制的取得了許多重大進展。復旦大學儲以微課題組的王志強、劉榮花系統回顧了調節性B細胞在腫瘤中的重要發現，結合最新的研究成果，深入探討腫瘤相關調節性B細胞表型特征、功能模式、驅動因素及其在臨床中的應用潛能。此外，本文還討論了Breg領域亟待解決的關鍵問題及可能的應對策略。回答這些問題對于填補該領域的研究空白，建立基于Breg的腫瘤免疫治療新策略具有重要意義。

與Treg相比，Breg缺乏特征性表面標志物或特異性轉錄因子，研究發現在B細胞分化發育的各個階段均存在具有免疫抑制功能的Breg亞群。綜述概述了人和小鼠中部分代表性腫瘤中的Breg亞群表面標記及其發揮抑制作用的關鍵分子和特征。除了經典的效應分子IL-10、IL-35、TGF-β1和PD-L1，Breg也能通過產生免疫球蛋白A和G（IgA和IgG）抑制抗腫瘤免疫反應。此外，Breg同樣通過分泌小分子代謝物腺苷或神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）發揮免疫抑制作用。

尋找驅動Breg分化的關鍵因素是抑制Breg形成及促腫瘤功能的重要前提。驅動因素可以分為細胞外和細胞內。前者來自于腫瘤微環境，包括腫瘤細胞來源的代謝物、外泌體、趨化因子等。此外，腫瘤微環境中浸潤的髓系來源的抑制性細胞、樹突狀細胞以及濾泡輔助T細胞也是驅動Breg分化的重要外驅力。近年來，受益于單細胞測序等技術的應用，關于調控Breg分化的內在分子機制也取得了一些進展，該綜述基于近期代表性的研究成果發現代謝重編程和表觀修飾等重要生物學過程與Breg分化密切相關。值得注意的是，復旦大學儲以微實驗室此前發表在Immunity的文章發現腸癌浸潤Breg（LARS2+ Breg）表現出亮氨酸偏好和氧化磷酸化為主的代謝特征，從營養與代謝視角解析了LARS2+ Breg細胞獲得調節性功能的機制。具體來說，LARS2通過促進線粒體NAD+再生，NAD+依賴的去乙酰化酶SIRT1促進PAX5去乙酰化進而提高其轉錄Tgfb1的能力。最后，基于LARS2+ Breg細胞由亮氨酸誘導產生的特點，提出了一種安全有效的亮氨酸節律飲食方案，該飲食方式顯著抑制LARS B細胞產生，緩解結直腸癌的進展。儲以微實驗室的另外一項研究揭示了IL-10+ Breg的新的表觀遺傳特征。真核生物常見的DNA甲基化類型為5-胞嘧啶甲基化（5mC）。他們發現肝細胞癌微環境中氧化應激引發B細胞中TET2激活，導致5mC去甲基化，從而促進IL-10表達。在肝癌患者中，高水平的IL-10、TET2及5-羥甲基胞嘧啶（由5mC被TET2氧化后產生）與HCC患者的不良預后相關。

Breg的臨床意義是深遠的，本文概述了Breg相關的臨床應用。在多種實體瘤中，Breg可作為評估腫瘤進展和患者預后的指標，高浸潤的Breg提示腫瘤進展加快、治療抵抗和預后不良。考慮到Breg在腫瘤免疫中重要的負性作用，以Breg為治療靶點是一種值得探索的腫瘤免疫治療策略，目前采取的策略主要通過抑制Breg形成，如靶向Breg關鍵信號通路的特異性抑制劑。此外，飲食干預作為一種可以改變全身免疫狀態的方式，也被證實可以抑制Breg形成。由于缺乏Breg的特征性標記，靶向清除Breg目前難以實現，先前有研究利用含有抗CD19單鏈可變片段和IL-10R1細胞外結構域的重組蛋白（CD19scFV-IL-10R）來靶向Breg的關鍵功能分子IL-10，實現體內靶向減少Breg的產生。近期另外一項研究證實STING激動劑和抗IL-35抗體治療可降低腫瘤內IL-35+ Breg比例，以NK細胞依賴的方式延緩腫瘤生長。由此可見，靶向清除Breg對于提升機體抗腫瘤免疫反應具有巨大潛力。最后，綜述提出單細胞多組學整合策略、基因編輯技術和重組酶技術在回答Breg關鍵難題的可能性，期望通過多學科交叉，最終為Breg研究帶來新理論和新突破。

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