2025年3月21日出版，醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人中文版“出海日本”第4期，系列C日本政府、學(xué)術(shù)界和業(yè)內(nèi)專家訪談第一篇

引言

當(dāng)全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)駛?cè)肷钏畢^(qū)，創(chuàng)新藥“出?！币巡粌H是企業(yè)擴(kuò)張的必選項(xiàng)，更是中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)的戰(zhàn)略支點(diǎn)。日本作為全球第三大醫(yī)藥市場(chǎng)，與中國(guó)藥企在靶點(diǎn)開發(fā)、成本控制方面優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，成為中國(guó)創(chuàng)新藥企出海的重要一站。

中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)始終致力于深化中日醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)合作，并在醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域取得了一系列實(shí)質(zhì)性成果。為全面助力中國(guó)藥監(jiān)、生物技術(shù)公司、投資界深入了解日本藥品監(jiān)管法規(guī)、申報(bào)流程、溝通交流以及生產(chǎn)和檢查等相關(guān)事宜，我會(huì)聯(lián)合研發(fā)客、上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心以及泰格醫(yī)藥，共同開設(shè)“出海日本”專欄，特邀日本法規(guī)監(jiān)管領(lǐng)域的資深專家發(fā)布專業(yè)性文章。撰稿人包括著名的藥品開發(fā)及監(jiān)管專家植村昭夫博士、東內(nèi)祥浩先生和高野哲臣先生。同時(shí)研發(fā)客主編毛冬蕾女士還將對(duì)日本政府、學(xué)術(shù)界以及中日兩國(guó)業(yè)內(nèi)專家進(jìn)行訪談，共同探討開發(fā)及監(jiān)管熱門話題。

中國(guó)藥促會(huì)中日醫(yī)藥合作交流

聯(lián)系人：馬明堯

電話：13520846026

郵箱：mamy@phirda.com

撰文丨毛冬蕾

PMDA執(zhí)行干部研究部門負(fù)責(zé)人（Associate Executive Director，相當(dāng)于監(jiān)管科學(xué)中心研究部門長(zhǎng)）宇山佳明（Yoshiaki Uyama）博士，身兼研究管理、監(jiān)管科學(xué)等多重職責(zé)。

作為獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）的靈魂人物，宇山佳明自1998年起便加入厚生省，并成為推動(dòng)PMDA發(fā)展成為全球藥品監(jiān)管領(lǐng)先機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵人物之一。近期，筆者有幸前往東京繁華的霞關(guān)，拜訪了宇山博士。

2024年，在理事長(zhǎng)（Chief Executive，相當(dāng)于PMDA的負(fù)責(zé)人）藤原康弘（Yasuhiro Fujiwara）博士的引領(lǐng)下，PMDA迎來了二十周年的慶典。宇山佳明博士二十年來始終如一，憑借其領(lǐng)導(dǎo)力、科學(xué)素養(yǎng)和專業(yè)精神，引領(lǐng)PMDA不斷取得進(jìn)步與創(chuàng)新成果。所有認(rèn)識(shí)他的人都一致認(rèn)為，他是PMDA成功背后的關(guān)鍵推手。

在我和宇山博士的訪談中，他流露出對(duì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性的追求，以及搭建更安全、更高效藥品監(jiān)管體系的堅(jiān)定信念，同時(shí)話語之間也飽含著他對(duì)PMDA的熱愛。

“監(jiān)管科學(xué)，”他說，“是確保醫(yī)療產(chǎn)品安全有效、促進(jìn)創(chuàng)新發(fā)展的核心工具。它將科學(xué)知識(shí)、先進(jìn)技術(shù)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶徳u(píng)態(tài)度融為一體，以此為基礎(chǔ)做出基于風(fēng)險(xiǎn)與獲益的審批審評(píng)決策，全程守護(hù)醫(yī)療產(chǎn)品從研發(fā)到上市，再到上市后監(jiān)測(cè)等各個(gè)環(huán)節(jié)。然而，監(jiān)管科學(xué)也面臨著諸多挑戰(zhàn)，我們必須注重真實(shí)世界數(shù)據(jù)的有效運(yùn)用，加強(qiáng)患者的參與度，確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可靠性，同時(shí)還要加大與產(chǎn)業(yè)的合作，不斷提升監(jiān)管的能力和水平。而PMDA將始終堅(jiān)守并踐行這一理念。”

宇山佳明博士

日本RWD/RWE的趨勢(shì)、挑戰(zhàn)與可能

在國(guó)際上，宇山佳明博士是真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）和真實(shí)世界證據(jù)（RWE）融入監(jiān)管決策領(lǐng)域的知名專家，也是PMDA在這一領(lǐng)域的先驅(qū)和推動(dòng)者。多年來，他一直密切關(guān)注該領(lǐng)域在全球的發(fā)展動(dòng)態(tài)，并對(duì)海南博鰲樂城先行區(qū)臨床急需進(jìn)口藥品和醫(yī)療器械的政策表現(xiàn)出了濃厚的興趣。

截至2025年3月3日，已有20個(gè)產(chǎn)品通過使用樂城真實(shí)世界數(shù)據(jù)輔助評(píng)價(jià)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市，這些產(chǎn)品包括腫瘤、免疫、眼科、醫(yī)療器械等多個(gè)領(lǐng)域，引起了全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的廣泛關(guān)注。“樂城先行區(qū)利用真實(shí)世界證據(jù)輔助新藥上市，”宇山佳明博士高度評(píng)價(jià)道，“這一做法已成為全球的典范。”

在日本，宇山佳明博士親自掛帥，將真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）和真實(shí)世界證據(jù)（RWE）融入監(jiān)管決策的實(shí)踐，特別是在藥物開發(fā)和上市后監(jiān)測(cè)環(huán)節(jié)發(fā)揮了關(guān)鍵作用。實(shí)際上，PMDA自2021年4月1日起新成立了真實(shí)世界研究工作小組，該小組跨越PMDA多個(gè)審評(píng)部門，旨在全面推進(jìn)真實(shí)世界研究的應(yīng)用。他介紹了PMDA如何考慮將RWD/RWE作為外部對(duì)照研究加以使用。目前，PMDA正深入探究RWD和RWE的特點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)及其存在的局限性，并在藥品全生命周期中進(jìn)一步強(qiáng)化真實(shí)世界研究的運(yùn)用。

“在日本，RWD/RWE在罕見病和兒童疾病等難以實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）的領(lǐng)域，發(fā)揮了重要作用，”宇山佳明博士指出。他列舉了日本多個(gè)依托RWD/RWE成功獲批上市的藥物案例，例如用于治療哈欽森-吉爾福德早衰綜合癥（HGPS）和處理缺陷型早衰樣核纖層?。≒DPL）的洛那法尼，以及針對(duì)特定類型非小細(xì)胞肺癌的德曲妥珠單抗等。這些實(shí)例充分彰顯了RWD/RWE在提供補(bǔ)充科學(xué)證據(jù)、支持監(jiān)管審批方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前，日本已有8個(gè)新藥憑借RWD/RWE獲得了審批上市（見表1）。

表1 8個(gè)以RWD/RWE作為外部對(duì)照證據(jù)而獲批上市的新藥

來源:《PMDA Perspective on Use of Real-World Data and Real-World Evidence as an External Control: Recent Examples and Considerations as followed》Junichi Asano, Hiromi Sugano, Hiroyuki Murakami, Atsushi Noguchi, Yuki Ando and Yoshiaki Uyama, Clin Pharmacol Ther. 2025. DOI: 10.1002/cpt.3540:

然而，宇山佳明博士也清醒地意識(shí)到，將RWD和RWE作為外部對(duì)照使用仍存在著許多挑戰(zhàn)?！霸诤币姴☆I(lǐng)域，真實(shí)世界研究的樣本量往往較小，這使得我們難以有效調(diào)整混雜因素，并將其與RCTs的數(shù)據(jù)進(jìn)行直接比較?！彼赋?。

為了應(yīng)對(duì)這一難題，他積極倡導(dǎo)建立一個(gè)穩(wěn)定的患者登記系統(tǒng)，以全面、系統(tǒng)地收集罕見病藥物和兒科用藥的RWD。同時(shí)，他還探索并倡導(dǎo)采用創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，如貝葉斯方法等，以更好地分析和運(yùn)用這些寶貴的數(shù)據(jù)。

他還強(qiáng)調(diào)了PMDA與申辦方在使用RWD/RWE時(shí)的共識(shí)與策略的重要性。他鼓勵(lì)申辦方在藥物開發(fā)早期就與PMDA開展持續(xù)溝通交流，討論臨床試驗(yàn)方案、入排標(biāo)準(zhǔn)、遵守患者隱私保護(hù)及臨床數(shù)據(jù)包等關(guān)鍵問題。同時(shí)，他也指出了可行性研究的重要性，以確保研究的完整性。

此外，他還高度重視RWD和RWE在上市后監(jiān)測(cè)中的作用?！巴ㄟ^分析RWD，PMDA和藥廠可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的不良事件、更新藥物標(biāo)簽，并采取主動(dòng)措施確?；颊甙踩?，”他說。在日本，醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)絡(luò)（MID-NET）作為使用RWD進(jìn)行上市后檢測(cè)的關(guān)鍵工具，發(fā)揮了重要作用。

對(duì)于RWD和RWE在監(jiān)管科學(xué)中的未來前景和影響，宇山佳明博士滿懷樂觀與期待?！白鳛楸O(jiān)管部門，我們一直在不斷學(xué)習(xí)和積累監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，”他說，“隨著越來越多案例的積累，PMDA的能力也在逐步提升，這將使我們能夠做出更加明智的決策，并為RWD和RWE在全球范圍內(nèi)的進(jìn)步貢獻(xiàn)日本的力量?！蓖瑫r(shí)，他還特別強(qiáng)調(diào)了國(guó)際合作的重要性，并認(rèn)為海南博鰲樂城先行區(qū)的實(shí)踐展示了RWD和RWE在改變?nèi)蛩幬镩_發(fā)和監(jiān)管流程方面的潛力。

MID-NET搭建上市后安全的橋梁

宇山佳明博士另一項(xiàng)重要的工作之一，就是在日本推動(dòng)實(shí)施了MID-NET。這一系統(tǒng)徹底改變了日本藥物警戒和上市后監(jiān)測(cè)方法。

眾所周知，PMDA有三大使命——評(píng)估藥物和醫(yī)療器械的安全、有效、質(zhì)量可控，同時(shí)還對(duì)因各種與藥物不良事件、不良反應(yīng)相關(guān)案例對(duì)患病進(jìn)行賠付和救濟(jì)。其中，通過MID-NET系統(tǒng)，從電子健康記錄（EHRs）、索賠數(shù)據(jù)和其他醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)中收集和分析RWD，使PMDA能精確的監(jiān)測(cè)藥物安全性。在日本，藥監(jiān)人員始終將醫(yī)療產(chǎn)品的安全和風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控作為最為重視的工作。

“我們的最終目標(biāo)是確?；颊吣軌虬残氖褂盟幤泛歪t(yī)療器械，”宇山佳明博士強(qiáng)調(diào)道，“而MID-NET正是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵基石，它在安全性監(jiān)測(cè)、不良事件應(yīng)對(duì)以及促進(jìn)藥物合理使用之間構(gòu)建了無縫的鏈接?！?/p>

雖然MID-NET在推行初期遇到了一些阻力，但在宇山佳明博士不遺余力的推廣下（他甚至在自己的Facebook上也號(hào)召大家使用），該系統(tǒng)已逐漸贏得了越來越多業(yè)內(nèi)人士的認(rèn)可，成為了日本上市后安全措施中不可或缺的工具。它成功地識(shí)別出了臨床試驗(yàn)中可能未能檢測(cè)到的安全信號(hào)，令PMDA能夠在不良事件升級(jí)之前采取主動(dòng)措施，比如更新藥品標(biāo)簽或發(fā)布安全警報(bào)?！斑@將使我們能夠提前預(yù)見到各種風(fēng)險(xiǎn)和潛在問題，并在它們對(duì)公共衛(wèi)生造成大規(guī)模影響之前采取有效的應(yīng)對(duì)措施?！庇钌郊衙鞑┦拷忉尩馈?/p>

PMDA二十年的靈魂人物

2004年，PMDA作為獨(dú)立監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)運(yùn)而生，它整合了厚生勞動(dòng)省下屬多個(gè)前身組織的專業(yè)部門，標(biāo)志著日本醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管歷史進(jìn)入了一個(gè)新的階段，實(shí)現(xiàn)了一次重大轉(zhuǎn)變。

宇山佳明博士曾在東京臨床醫(yī)學(xué)綜合研究所藥理研究部門擔(dān)任研究員，1998年加入厚生省后，他一直兢兢業(yè)業(yè)地從事監(jiān)管工作。最初，他負(fù)責(zé)藥品安全部門，擔(dān)任醫(yī)療情報(bào)活用部長(zhǎng)，后來還代表日本積極參與了ICH各項(xiàng)指南的制定和會(huì)議討論，如ICH E5、ICH E17等，特別是對(duì)日本的MRCT提供了許多建議，這使他在國(guó)際監(jiān)管舞臺(tái)上嶄露頭角，成為了PMDA的一顆耀眼的明星審評(píng)員。

在宇山佳明博士的推動(dòng)下，PMDA在2010年至2015年間實(shí)施了一系列創(chuàng)新改革舉措，極大加速了日本創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品的審批進(jìn)程。其中，“先驅(qū)審查指定”（Sakigake）制度的推出，有效解決了日本藥品上市遲滯、加快了新藥上市。被納入“先驅(qū)審查”計(jì)劃的醫(yī)療產(chǎn)品能享受優(yōu)先審查的待遇，從而大幅縮短了審批周期。同時(shí)，PMDA與申請(qǐng)人之間建立了更加緊密的咨詢溝通機(jī)制，針對(duì)創(chuàng)新產(chǎn)品可能存在的不確定性，PMDA在監(jiān)管要求上展現(xiàn)了更大的靈活性和包容性，以支持創(chuàng)新藥的快速上市。

宇山佳明博士還主導(dǎo)了PMDA各種培訓(xùn)項(xiàng)目，提升了內(nèi)部審評(píng)員的技能水平。正如文章開頭所言，他還積極倡導(dǎo)使用RWD，增強(qiáng)藥物警戒和上市后監(jiān)測(cè)，主張?jiān)黾踊颊咴谛滤幯邪l(fā)中的參與度。

與此同時(shí)，在過去的20年里，宇山佳明博士與中國(guó)醫(yī)藥監(jiān)管部門及行業(yè)保持了密切的合作，結(jié)下了深厚的友誼。他經(jīng)常代表PMDA出席中日監(jiān)管相關(guān)的會(huì)議，積極促進(jìn)雙方的交流。他曾建議中國(guó)公司要關(guān)注PMDA的最新政策動(dòng)態(tài)，在遞交申請(qǐng)前和申請(qǐng)過程中與PMDA保持積極的溝通，針對(duì)具體案例進(jìn)行具體分析，以確保申請(qǐng)的順利進(jìn)行。

如今，在藤原康弘博士的引領(lǐng)下，PMDA迎來了成立二十周年的光輝時(shí)刻?；厥走^往，宇山佳明博士心中充滿了感激、自豪與成就感。作為名古屋大學(xué)、名古屋市立大學(xué)和千葉大學(xué)的客座教授，他將繼續(xù)將自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)傾囊相授，致力于培養(yǎng)更多優(yōu)秀的監(jiān)管人才，為下一代審評(píng)員的成長(zhǎng)貢獻(xiàn)自己的力量。

展望未來，宇山佳明博士深知PMDA所面臨的挑戰(zhàn)依然艱巨。例如，mRNA、基因編輯等創(chuàng)新療法的不斷涌現(xiàn)，給監(jiān)管機(jī)構(gòu)帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，他認(rèn)為：“PMDA深刻認(rèn)識(shí)到AI技術(shù)在提升藥品審評(píng)效率和質(zhì)量方面的強(qiáng)大潛能。因此，我們正在積極向工業(yè)界學(xué)習(xí)，汲取先進(jìn)的AI技術(shù)。通過合理、有效地利用AI技術(shù)，PMDA將進(jìn)一步加快藥品審評(píng)流程，提高日本藥品審評(píng)的效率和質(zhì)量?！?/p>

他堅(jiān)信，只要PMDA保持學(xué)習(xí)的文化氛圍，不斷適應(yīng)新的科學(xué)范式，并持續(xù)支持創(chuàng)新，就一定能夠引領(lǐng)日本新一波的創(chuàng)新發(fā)展浪潮。

現(xiàn)場(chǎng)翻譯老師泰格醫(yī)藥日本辦事處負(fù)責(zé)人金成哲（左一）、宇山佳明博士（中）與研發(fā)客主編毛冬蕾。

PMDA二十年回顧

• 成立與早期奠基（2004-2010年）

2004年，PMDA作為獨(dú)立行政機(jī)構(gòu)正式成立。在初創(chuàng)時(shí)期，該機(jī)構(gòu)便致力于以下核心工作：

2005年：PMDA正式啟動(dòng)運(yùn)營(yíng)，著力于優(yōu)化藥品和醫(yī)療器械的審評(píng)流程，同時(shí)強(qiáng)化上市后監(jiān)測(cè)機(jī)制，確保醫(yī)療產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量可靠性。

• 監(jiān)管框架的完善與升級(jí)（2010-2015年）

在此階段，PMDA聚焦于簡(jiǎn)化并優(yōu)化監(jiān)管流程，為創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品的開發(fā)與批準(zhǔn)提供更加有力的支持。關(guān)鍵舉措包括：

2012年：實(shí)施優(yōu)先審評(píng)制度，進(jìn)一步加快滿足未滿足醫(yī)療需求藥物的上市速度。

2014年：設(shè)立創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品咨詢服務(wù)，為申請(qǐng)人提供早期的研發(fā)指導(dǎo)，助力藥品和醫(yī)療器械領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新發(fā)展。

2015年：推出“先驅(qū)審查指定”（Sakigake）制度，旨在加速突破性療法的審評(píng)與批準(zhǔn)進(jìn)程。

• 全球合作的深化與拓展（2015-2020年）

PMDA通過加強(qiáng)國(guó)際合作，不斷擴(kuò)大其全球影響力，并積極推動(dòng)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)統(tǒng)一：

2015年：PMDA作為ICH法人的創(chuàng)始監(jiān)管成員之一，繼續(xù)積極參與全球監(jiān)管協(xié)調(diào)工作（注：日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)自1990年起即為ICH管理委員會(huì)成員）。

2016年：?jiǎn)?dòng)PMDA-亞洲培訓(xùn)中心（PMDA-ATC），為亞洲國(guó)家和地區(qū)提供監(jiān)管培訓(xùn)與支持，旨在提升區(qū)域監(jiān)管能力。

2018年：引入監(jiān)管科學(xué)戰(zhàn)略，將先進(jìn)科學(xué)與技術(shù)融入監(jiān)管決策過程中，確保PMDA始終站在創(chuàng)新前沿。

• 數(shù)字化轉(zhuǎn)型與RWE的應(yīng)用（2020年至今）

近年來，PMDA積極擁抱數(shù)字化轉(zhuǎn)型，充分利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD），以提升監(jiān)管效率與決策水平：

2020年：加速數(shù)字化轉(zhuǎn)型步伐，包括采用電子提交系統(tǒng)等舉措，以提高工作效率。

2021年：通過MID-NET系統(tǒng)擴(kuò)大RWD在藥物警戒和上市后監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用，進(jìn)一步優(yōu)化藥物的風(fēng)險(xiǎn)/效益平衡。

2022年：推出全面的數(shù)字化轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略，進(jìn)一步提升監(jiān)管過程的透明度、效率與可靠性。

• 持續(xù)推動(dòng)“以患者為中心”的理念（正在進(jìn)行中）

PMDA越發(fā)重視患者的參與與透明度，具體體現(xiàn)在：

患者參與：通過公開交流和以患者為中心的藥物開發(fā)舉措，積極邀請(qǐng)患者參與監(jiān)管和審評(píng)過程，增強(qiáng)患者的聲音和影響力。

透明度與溝通：通過定期更新信息、召開公開會(huì)議和發(fā)布審評(píng)報(bào)告等方式，加強(qiáng)與利益相關(guān)者的溝通與交流，促進(jìn)信任與合作，提升監(jiān)管工作的透明度和公信力。

• 應(yīng)對(duì)新冠疫情（2020-2023年）

在新冠疫情期間，PMDA展現(xiàn)了其對(duì)公共衛(wèi)生高效的應(yīng)對(duì)能力，確保了疫苗和藥物以及防疫設(shè)備的快速可及：

緊急批準(zhǔn)：在新冠疫苗和治療方法的快速審評(píng)與批準(zhǔn)過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

監(jiān)管靈活性：實(shí)施緊急使用授權(quán)（EUA）和滾動(dòng)審評(píng)等機(jī)制，加快新冠疫苗相關(guān)產(chǎn)品的上市速度，展現(xiàn)了PMDA在危機(jī)時(shí)期的強(qiáng)大協(xié)調(diào)能力。

• 20周年慶典（2024年）

2024年，PMDA迎來了其成立20周年的時(shí)刻，標(biāo)志著PMDA在監(jiān)管科學(xué)和公共衛(wèi)生領(lǐng)域取得二十年成就。這一里程碑不僅對(duì)PMDA過往的回顧與肯定，更是對(duì)未來目標(biāo)的設(shè)定與展望。PMDA將繼續(xù)增強(qiáng)其作為監(jiān)管創(chuàng)新全球領(lǐng)導(dǎo)者的角色。

衷心感謝PMDA理事長(zhǎng)藤原康弘博士、PMDA執(zhí)行干部信譽(yù)保證等部門負(fù)責(zé)人佐騰淳子博士、PMDA執(zhí)行干部國(guó)際部門負(fù)責(zé)人安田尚之先生對(duì)本次采訪所給予的大力支持！

下期預(yù)告

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中文版第5期將刊登東內(nèi)祥浩先生撰寫的系列B《日本的監(jiān)管制度及其實(shí)際情況》第二篇，計(jì)劃于2025年3月28日出版。

作者：毛冬蕾

編輯：高野哲臣

第一節(jié) 胃癌

常用細(xì)胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動(dòng)物模型：

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠模型（本質(zhì)上還是一個(gè)移植瘤模型）

第二節(jié) 肺癌

常用細(xì)胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動(dòng)物模型：

非小細(xì)胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發(fā)肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節(jié) 乳腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

ER陽性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動(dòng)物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發(fā)乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發(fā)乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉(zhuǎn)HER2/neu小鼠模型

轉(zhuǎn)MMTV-PyMT小鼠模型

第四節(jié) 肝癌

常用細(xì)胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動(dòng)物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉(zhuǎn)HBX小鼠模型

原發(fā)肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節(jié) 宮頸癌

常用細(xì)胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動(dòng)物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節(jié) 結(jié)腸癌

常用細(xì)胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動(dòng)物模型：

結(jié)腸癌全身轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型

第七節(jié) 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細(xì)胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細(xì)胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（SUDHL4，F(xiàn)arage）

ABC型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細(xì)胞白血?。↗urkat）

套細(xì)胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細(xì)胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動(dòng)物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節(jié) 卵巢癌

常用細(xì)胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動(dòng)物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節(jié) 甲狀腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動(dòng)物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節(jié) 鼻咽癌

常用細(xì)胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動(dòng)物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節(jié) 頭頸癌

常用細(xì)胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動(dòng)物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節(jié) 食道癌

常用細(xì)胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動(dòng)物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節(jié) 腎癌

常用細(xì)胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動(dòng)物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節(jié) 膽管癌

常用細(xì)胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動(dòng)物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節(jié) 胰腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動(dòng)物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉(zhuǎn)Ras小鼠模型

第十六節(jié) 神經(jīng)腫瘤

常用細(xì)胞系（株）：

人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞（BT325，SHG-44）

人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U87，U373，H4）

腦干膠質(zhì)瘤細(xì)胞（LN229）

常用動(dòng)物模型：

移植瘤模型

第十七節(jié) 骨肉瘤

常用細(xì)胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動(dòng)物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節(jié) 皮膚癌

常用細(xì)胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細(xì)胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細(xì)胞株：A431，TE-354-T）

常用動(dòng)物模型：

移植瘤模型

第十九節(jié) 膀胱癌

常用細(xì)胞系（株）：

5637、T24

常用動(dòng)物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節(jié) 前列腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動(dòng)物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組

為了響應(yīng)“長(zhǎng)三角一體化發(fā)展規(guī)劃”，推動(dòng)肺癌規(guī)范化診治及創(chuàng)新研究，2019年12月底，由上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院等40余家來自江、浙、滬、贛、皖地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，共同成立“長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡(jiǎn)稱ECLUNG。上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步往往離不開創(chuàng)新研究，而在肺癌診治領(lǐng)域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對(duì)非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的研究。本協(xié)作組是由長(zhǎng)三角地區(qū)47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉(zhuǎn)化研究實(shí)力的醫(yī)療單位聯(lián)合組成，是一個(gè)研究型、非盈利性學(xué)術(shù)團(tuán)體。成立協(xié)作組的目的，是通過設(shè)計(jì)、開展胸部腫瘤研究領(lǐng)域的多中心臨床試驗(yàn)及轉(zhuǎn)化研究，特殊病例多中心會(huì)診等，為胸部腫瘤臨床實(shí)踐提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，促進(jìn)長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤的診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高東部地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國(guó)際影響力。

長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會(huì)

長(zhǎng)三角肺癌青年專家委員會(huì)是長(zhǎng)三角地區(qū)中青年胸部腫瘤醫(yī)生交流，學(xué)習(xí)，分享的重要平臺(tái)，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團(tuán)隊(duì)，2021年6月改名長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會(huì)，簡(jiǎn)稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫(yī)生都是長(zhǎng)三角地區(qū)乃至全國(guó)胸部腫瘤領(lǐng)域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時(shí)代，是我國(guó)胸部腫瘤界未來的骨干力量。

ECLUNG共識(shí)/指南系列

隨著ECLUNG青委會(huì)推出首部全國(guó)專家共識(shí)《中國(guó)實(shí)體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識(shí)》后，系列國(guó)際/全國(guó)專家共識(shí)/指南陸續(xù)推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國(guó)際知名期刊發(fā)表。這些為胸部腫瘤臨床實(shí)踐提供高級(jí)別的循證學(xué)依據(jù)，促進(jìn)長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國(guó)際影響力。作為長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會(huì)把中國(guó)胸部腫瘤臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化研究長(zhǎng)三角模式探索作為奮斗的事業(yè)，迎難而上作為中國(guó)胸部腫瘤臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化研究長(zhǎng)三角模式探索的方向標(biāo)，ECLUNG新生代結(jié)合時(shí)代背景在未來四十年時(shí)間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰(zhàn)和亮劍。

長(zhǎng)三角肺癌與藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的故事

萌芽階段

中國(guó)抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)開始于1960年，1983、1986和1990年，衛(wèi)生部就在臨床和科研條件較好的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產(chǎn)生階段

GCP的產(chǎn)生是臨床試驗(yàn)發(fā)展史上跨時(shí)代的大事。1995年，世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了《世界衛(wèi)生組織藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個(gè)時(shí)候起，關(guān)于臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的法規(guī)，統(tǒng)稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國(guó)的廣泛認(rèn)可，代表了國(guó)際公認(rèn)的臨床試驗(yàn)操作規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，也是國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)必須遵循的GCP準(zhǔn)則。自此，GCP國(guó)際化進(jìn)程的大幕正式開啟。

GCP的產(chǎn)生提高了臨床試驗(yàn)操作規(guī)范性要求，促使了臨床試驗(yàn)的社會(huì)化分工，產(chǎn)生了以合同研究組織（CRO）和機(jī)構(gòu)管理組織（SMO）為標(biāo)志性的商業(yè)組織，以及臨床研究監(jiān)查員（CRA）和臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）為標(biāo)志性的從業(yè)人員，從而誕生了臨床試驗(yàn)行業(yè)。

機(jī)構(gòu)動(dòng)員試驗(yàn)多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）-臨床研究監(jiān)查員（CRA）-質(zhì)控專員-項(xiàng)目管理員反饋整改互動(dòng)模式，對(duì)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的大量源數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)質(zhì)控。

2004年我國(guó)參加的第1個(gè)TKI國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)INTEREST（2004年4月正式啟動(dòng)，2006年底結(jié)束入組）。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士；北京協(xié)和醫(yī)院李龍蕓教授；廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授；上海胸科醫(yī)院廖美琳教授；復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院蔣國(guó)梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發(fā)展階段

里程碑事件包括： ①國(guó)家藥監(jiān)局于1999年成立，建立起一只專業(yè)化的藥品監(jiān)管隊(duì)伍，以及史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國(guó)際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發(fā)企業(yè)大量涌現(xiàn)；

④從十一五開始，國(guó)家科技部和衛(wèi)健委共同參與的“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)明確支持醫(yī)院GCP平臺(tái)建設(shè)，與新藥研發(fā)的市場(chǎng)屬性相比更具社會(huì)功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》引發(fā)劇烈社會(huì)反響，也是一次正本清源的表態(tài)。

CheckMate 816是全球首個(gè)獲得EFS和pCR陽性結(jié)果的免疫聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的3期臨床試驗(yàn)， 作為CheckMate 816試驗(yàn)的指導(dǎo)委員會(huì)成員、中國(guó)區(qū)PI，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授從設(shè)計(jì)階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國(guó)創(chuàng)新藥往事

1.改革開放、實(shí)現(xiàn)人才積累：1978年中國(guó)改革開放，隨后于1980年開始大批中國(guó)學(xué)子逐步開始走出國(guó)門留學(xué)美、歐、日等發(fā)達(dá)國(guó)家，經(jīng)過二十多年的學(xué)習(xí)基本打下了初步創(chuàng)新人才的基礎(chǔ)積累，通過或在海外知名高校求學(xué)、或在跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)任職、或在醫(yī)藥相關(guān)組織工作，逐步積淀、厚積薄發(fā)；

2.中國(guó)入世、實(shí)現(xiàn)鏈接世界：2001年12月11日中國(guó)正式加入WTO，中國(guó)與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國(guó)經(jīng)濟(jì)開始實(shí)現(xiàn)高速增長(zhǎng)，為吸引海外留學(xué)人才回國(guó)，奠定了一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)條件及相關(guān)社會(huì)條件。自2003年開始，包括醫(yī)藥領(lǐng)域在內(nèi)的諸多行業(yè)均有大批海外人才開始逐步回國(guó)創(chuàng)業(yè)（如加思科王印祥、貝達(dá)丁列明、百濟(jì)神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發(fā)創(chuàng)新是一個(gè)“十年磨一劍”的長(zhǎng)期工程，通常需經(jīng)過十年以上的積累，才能逐步結(jié)果；

3.政策破局、實(shí)現(xiàn)新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監(jiān)總局，大任擔(dān)當(dāng)，開始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實(shí)現(xiàn)了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發(fā)創(chuàng)新營(yíng)造了良好的政策環(huán)境，即引來全球資本的加持，新藥研發(fā)開始進(jìn)入“百花盛放、百花爭(zhēng)艷”新時(shí)代。如果把中國(guó)的新藥研發(fā)創(chuàng)新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準(zhǔn)備階段、制作過程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個(gè)階段、三大要素，一個(gè)不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊(cè)、審批才能上市，企業(yè)在注冊(cè)批準(zhǔn)過程中的所有努力，就是藥品研發(fā)。因此，國(guó)家注冊(cè)審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發(fā)。在改革開放40年之際，我們?cè)噲D梳理醫(yī)藥研發(fā)監(jiān)管的變化歷程，通過數(shù)據(jù)透視政策對(duì)研發(fā)的影響，完整展現(xiàn)藥品研發(fā)的發(fā)展趨勢(shì)?；仡櫢母镩_放40年間的醫(yī)藥政策，從不完善到比較完善，經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)而曲折的過程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國(guó)家藥監(jiān)局徐景和副局長(zhǎng)所說：“問題是時(shí)代的聲音，也是變革的動(dòng)力，研究世界藥品監(jiān)管史，我們就會(huì)發(fā)現(xiàn)它就是一部問題史。問題史就是變革史，就是成長(zhǎng)史，就是進(jìn)步史”。

改革開放前國(guó)家基本沒有認(rèn)識(shí)到藥品的特殊性，雖然有相關(guān)的制度，卻并未得以執(zhí)行。1963年衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部聯(lián)合下達(dá)的《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定(草案)》，是我國(guó)第一個(gè)關(guān)于藥品管理的綜合性法規(guī)，確立了藥品新產(chǎn)品的管理原則；1965年衛(wèi)生部、化工部聯(lián)合下達(dá)了《藥品新產(chǎn)品管理暫行辦法(草案)》，是我國(guó)執(zhí)行的第一個(gè)藥品新產(chǎn)品管理辦法。

從上述政策的發(fā)文單位（衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部、國(guó)家科委）可以看出，我國(guó)藥品的管理工作尚未開成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒來得及貫徹實(shí)施，我國(guó)就進(jìn)入了文化大革命階段。這期間一個(gè)個(gè)“新藥”、“新產(chǎn)品”橫空出世，無須臨床試驗(yàn)，也無須藥政部門審批.....

1978年改革開放，醫(yī)藥行業(yè)迎來了全新的發(fā)展機(jī)會(huì)，走向了科學(xué)監(jiān)管的漫漫長(zhǎng)路。

這一年國(guó)務(wù)院批轉(zhuǎn)了衛(wèi)生部《藥政管理?xiàng)l例(試行)》，這是我國(guó)第一個(gè)真正得以執(zhí)行的藥品管理辦法。1979年衛(wèi)生部、國(guó)家醫(yī)藥管理局根據(jù)《藥政管理?xiàng)l例》的有關(guān)規(guī)定聯(lián)合下達(dá)了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內(nèi)容，對(duì)新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產(chǎn)到管理進(jìn)行了比較全面的規(guī)定，我國(guó)新藥研發(fā)開始進(jìn)入新時(shí)期（但這個(gè)文件存在較嚴(yán)重的藥品審批權(quán)問題，地方仍有一定的新藥審批權(quán)）。

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國(guó)第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國(guó)務(wù)院或政府部門規(guī)章制度的形式，這也是我國(guó)走向法治社會(huì)在醫(yī)藥領(lǐng)域的具體體現(xiàn)。1985年衛(wèi)生部還根據(jù)《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進(jìn)入到法制化階段。

1999年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立，藥品批準(zhǔn)注冊(cè)的權(quán)限由地方集中到了國(guó)家藥監(jiān)局。2002年《藥品注冊(cè)管理辦法》出臺(tái)，全國(guó)執(zhí)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)藥監(jiān)管開成了一個(gè)相對(duì)獨(dú)立和完善的機(jī)構(gòu)與體系，掀開了醫(yī)藥研發(fā)的新篇章，激發(fā)了企業(yè)的活力。但同時(shí)由于對(duì)藥品注冊(cè)理解的不成熟、注冊(cè)監(jiān)管的寬松，全國(guó)藥企藥品注冊(cè)熱情高漲。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2005、2006年連續(xù)兩年藥審中心承辦的藥品注冊(cè)申請(qǐng)超過2萬個(gè)，2005年化藥和中藥的申報(bào)均超過1萬個(gè)受理號(hào)。直到2007年的藥品注冊(cè)核查才加強(qiáng)了藥品申報(bào)資料真實(shí)性的核查，并出臺(tái)了2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》來加強(qiáng)監(jiān)管，才遏制住了企業(yè)狂熱的“注冊(cè)熱情”，進(jìn)入了平穩(wěn)發(fā)展階段。但藥物研發(fā)的不規(guī)范、不真實(shí)并沒有得到真正解決，同時(shí)藥品審評(píng)審批積壓?jiǎn)栴}嚴(yán)重，影響到了藥品創(chuàng)新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗(yàn)核查、國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》、啟動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作等一系列大動(dòng)作，才拉開醫(yī)藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)開始全面與國(guó)際接軌，三年間醫(yī)藥新政在研發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)步是根本性的，改變的不只是藥品質(zhì)量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國(guó)胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開創(chuàng)臨床研究新領(lǐng)域

近年來，全球越來越多的學(xué)者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營(yíng)中了，而且中國(guó)專家主導(dǎo)的研究越來越多，質(zhì)量也越來越高。在近幾年的國(guó)際大型會(huì)議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽到了很多中國(guó)聲音，我們自己的大會(huì)如CSCO會(huì)議也取得了出色成績(jī)。

但實(shí)事求是地說，中國(guó)的臨床研究水平仍處于第二方隊(duì)，與世界先進(jìn)行列相比還有一定距離，這一點(diǎn)也明顯體現(xiàn)在新藥的批準(zhǔn)數(shù)量上，我們遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及歐美。這其實(shí)是與我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展歷程相匹配的，因?yàn)槲覀冋嬲⒅夭㈤_展創(chuàng)新型的臨床研究至今不過十幾年。

在經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的今天，我國(guó)亟需開創(chuàng)更多臨床研究新領(lǐng)域，為世界經(jīng)濟(jì)作出自己的貢獻(xiàn)。而在經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進(jìn)的國(guó)家地區(qū)，生物制藥對(duì)于經(jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)的重要程度可與大數(shù)據(jù)、基因芯片、機(jī)器人和人工智能相媲美，在中國(guó)，生物制藥也是一大經(jīng)濟(jì)支柱，應(yīng)該受到廣泛關(guān)注。

優(yōu)勢(shì)得天獨(dú)厚，中國(guó)腫瘤創(chuàng)新藥大有可為

我國(guó)抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無到有、從仿制走向創(chuàng)新的艱難過程。在抗腫瘤新藥的創(chuàng)制方面，中國(guó)的優(yōu)勢(shì)有兩個(gè)：

一、中國(guó)是制造大國(guó)。中國(guó)的原料生產(chǎn)排在世界前列，一旦成功開發(fā)出產(chǎn)品，就可以大規(guī)模生產(chǎn)，從而大大降低成本。

二、中國(guó)是人口大國(guó)。產(chǎn)品銷售量越低，研發(fā)成本就越高，反之研發(fā)成本就會(huì)被攤薄。

從市場(chǎng)角度看，我國(guó)人口基數(shù)龐大，是生物制藥企業(yè)的絕佳市場(chǎng)，民族制藥企業(yè)應(yīng)該融入到世界的大市場(chǎng)中去。從研發(fā)角度看，患者基數(shù)大，也會(huì)加速臨床研究的入組。十幾年前，我國(guó)臨床研究做得比較少，質(zhì)量也較差，西方國(guó)家不愿納入中國(guó)患者的數(shù)據(jù)，而現(xiàn)在中國(guó)研究者的水平越來越高，國(guó)際大型臨床研究都喜歡納入中國(guó)患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國(guó)有很多專家從西方學(xué)成歸國(guó)，研究水平很高，也帶動(dòng)著中國(guó)研究逐漸趨近世界先進(jìn)行列。

研發(fā)藥物不像造自行車，我們?cè)熳孕熊囉性O(shè)計(jì)圖、有說明書，照做就行，但一個(gè)藥物的研發(fā)凝聚了成千上萬個(gè)科學(xué)家的辛勤勞動(dòng)，需要從零開始做基礎(chǔ)研究找靶點(diǎn)，再針對(duì)靶點(diǎn)開發(fā)藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點(diǎn)研究可能花10年，藥物開發(fā)可能又花10年，每個(gè)藥物的研發(fā)花費(fèi)可能是十幾、二十個(gè)億，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發(fā)成本只能由藥廠獨(dú)自承擔(dān)，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個(gè)藥物的研發(fā)失敗就足以拖垮整個(gè)藥廠。

經(jīng)濟(jì)發(fā)展有自己的規(guī)律，藥物開發(fā)也有自己的規(guī)律，開發(fā)新藥需要投入大量資金，且失敗風(fēng)險(xiǎn)比其他行業(yè)高出太多，如果利潤(rùn)薄如紙片，企業(yè)不可能投入如此高額的研發(fā)成本，應(yīng)讓企業(yè)留有一部分利潤(rùn)去開發(fā)新藥。

近10年來，中國(guó)抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無到有，從仿制（me-too）走向創(chuàng)新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開始進(jìn)行抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發(fā)重點(diǎn)從仿制藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥，中國(guó)迎來了令人興奮的新藥創(chuàng)制時(shí)代。

中國(guó)抗腫瘤藥物研發(fā)的現(xiàn)狀、尚存在的問題和挑戰(zhàn)以及應(yīng)該如何走向更好的創(chuàng)新之路

我國(guó)抗腫瘤新藥研發(fā)取得巨大進(jìn)步

既往我們國(guó)家新藥審批制度主要借鑒于美國(guó)FDA的成功經(jīng)驗(yàn)。近些年來，我國(guó)新藥審評(píng)審批速度不斷加快，并對(duì)許多仿制藥進(jìn)行了等效性探索，淘汰了一批低質(zhì)產(chǎn)品。如今，原研藥物得到國(guó)家政策方面的大力支持，因此原研創(chuàng)新將會(huì)是未來中國(guó)醫(yī)藥最重要的一個(gè)發(fā)展方向，體現(xiàn)出“中國(guó)智造”。此外，除了以藥品注冊(cè)為目的的臨床研究之外，我國(guó)由研究者發(fā)起的各類臨床試驗(yàn)（IIT）已開始占有越來越重要的地位，大大提高了新藥研發(fā)的效率，這也是我們國(guó)家的一大特點(diǎn)。為提高藥物可及性，我國(guó)更是開通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評(píng)審批的速度。

腫瘤是一類嚴(yán)重危害國(guó)民健康的重大疾病，國(guó)家“十四五”發(fā)展規(guī)劃對(duì)我國(guó)腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達(dá)成這些目標(biāo)，就需要將大量生物醫(yī)藥國(guó)產(chǎn)化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發(fā)，全世界生物醫(yī)藥的研發(fā)不可避免地受到了影響，但由于中國(guó)疫情防控成果良好，個(gè)人認(rèn)為我國(guó)的新藥研發(fā)進(jìn)程不會(huì)受到明顯影響。此外，雖然歐美國(guó)家對(duì)我國(guó)進(jìn)行了技術(shù)封鎖和打壓，但這更迫使我國(guó)在高新技術(shù)尤其是生物醫(yī)藥研發(fā)上“異軍突起”，在開發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面做出更好的成績(jī)。

因此，我相信我國(guó)抗腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)取得進(jìn)步是勢(shì)不可擋的。

我國(guó)新藥研發(fā)尚存在的問題

第一，在我們國(guó)家申請(qǐng)的新藥專利數(shù)量很多，但是臨床轉(zhuǎn)化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細(xì)胞和免疫細(xì)胞領(lǐng)域的新藥審批，在我國(guó)是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關(guān)醫(yī)院等級(jí)執(zhí)行相應(yīng)的審批權(quán)限，這樣備案審批的制度大大影響了研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)入新的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展工作的進(jìn)度。對(duì)于該問題，我們可以借鑒國(guó)際上比較先進(jìn)的做法，可以適當(dāng)賦予行業(yè)協(xié)會(huì)相關(guān)權(quán)利進(jìn)行審批，發(fā)揮行業(yè)協(xié)會(huì)的作用。這是政府在整個(gè)政策體制上需要做的重要?jiǎng)?chuàng)新改革。

第二，我國(guó)特別強(qiáng)調(diào)論文與晉升的關(guān)系，職稱晉升制度限制了生物醫(yī)藥的原始創(chuàng)新。一旦我們把原始創(chuàng)新的相關(guān)結(jié)果發(fā)表成論文，相關(guān)專利便得不到很好的保護(hù)。如果不發(fā)表論文，研究者又無法申請(qǐng)到科研經(jīng)費(fèi)，得不到政府基金的支持。這是一個(gè)非常大的矛盾。

第三，我國(guó)仿制藥和創(chuàng)新藥、國(guó)產(chǎn)藥和進(jìn)口藥之間的醫(yī)保報(bào)銷比例應(yīng)該要存在差別，以支持我們國(guó)有企業(yè)的發(fā)展，因?yàn)橥瑯拥膭?chuàng)新在我國(guó)非常不容易，需要我們政府對(duì)這一方面進(jìn)行支持。

現(xiàn)在，隨著整個(gè)國(guó)家對(duì)于科技成果、人才培養(yǎng)、人才轉(zhuǎn)化等激勵(lì)政策的出臺(tái)，我國(guó)生物醫(yī)藥的春天正在到來，百花齊放、百家爭(zhēng)鳴的氣象將更有利于我們國(guó)家生物醫(yī)藥的發(fā)展。

我國(guó)抗腫瘤新藥研發(fā)如何走向更好的創(chuàng)新之路

我們鼓勵(lì)原始創(chuàng)新，首先要在國(guó)家戰(zhàn)略層面上進(jìn)行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進(jìn)帶有成型初步想法的專家進(jìn)行短平快的藥物開發(fā)。資本的這種短視行為很不適合生物醫(yī)藥的研發(fā)，如果我們國(guó)家對(duì)這種短視行為加大限制力度，資本便會(huì)回歸理性。創(chuàng)新研發(fā)的項(xiàng)目在經(jīng)歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗(yàn)階段之后，會(huì)面臨大量的淘汰，所以資本對(duì)10個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行天使投資，10個(gè)中有1個(gè)成功已經(jīng)算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團(tuán)隊(duì)既往做了一項(xiàng)研究，將I131標(biāo)記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯(lián)物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫(yī)院合作的另一項(xiàng)研究中，我們把一個(gè)稱為CL3的胃腸抗原標(biāo)記上I131，對(duì)食管癌和腸癌原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行瘤內(nèi)注射，效果也非常好。當(dāng)時(shí)如果能得到百萬水平的資助，就有可能將上述的兩個(gè)放射標(biāo)記的抗體由鼠源化逐步開發(fā)為人源化。

目前，我們國(guó)家原始創(chuàng)新的風(fēng)氣越來越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項(xiàng)高質(zhì)量的臨床研究成功的關(guān)鍵要素

我認(rèn)為有三個(gè)要素。第一，要有一個(gè)非常好的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。這涉及到很多臨床研究的基礎(chǔ)或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設(shè)計(jì)里面的一個(gè)簡(jiǎn)單的分組、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，甚至一個(gè)簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題都有可能導(dǎo)致一個(gè)研究的失敗。所以，研究設(shè)計(jì)非常重要。

第二，啟動(dòng)的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國(guó)現(xiàn)有研究者發(fā)起的探索性研究的證據(jù)，不能急于進(jìn)行臨床注冊(cè)，一定要先得出非?？煽康难芯繑?shù)據(jù)，這樣成功幾率會(huì)大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個(gè)因素。

第三，任何一項(xiàng)臨床研究都需要一個(gè)非常優(yōu)秀的臨床研究團(tuán)隊(duì)。那么，一個(gè)優(yōu)秀的臨床研究團(tuán)隊(duì)不能僅僅只看其發(fā)表高影響因子臨床研究論文的數(shù)目，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢(mèng)。其實(shí)，很多名氣不高的醫(yī)院或者專家，有著足夠的病人數(shù)量，只要有嚴(yán)格的內(nèi)部管理再加上申辦方的嚴(yán)格監(jiān)理，也能承擔(dān)很好的科研任務(wù)。我們需要大膽培養(yǎng)新生代的專家，把不起眼的優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)發(fā)掘利用起來，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結(jié)果。

IIT研究相對(duì)于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問題是招募受試者存在著巨大風(fēng)險(xiǎn)。一旦出問題，政府不愿意承擔(dān)主體責(zé)任。再者，研究者所在的醫(yī)院或者單位負(fù)責(zé)人也不愿意承擔(dān)責(zé)任。這是存在的一個(gè)很大的客觀問題。

IIT研究涉及到三個(gè)重要的因素：第一是資本要投入，要有經(jīng)費(fèi)來源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評(píng)分相對(duì)較好，體能狀態(tài)較好，基線評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)要比較小。萬一先期入組的患者出現(xiàn)死亡事件，后續(xù)招募患者會(huì)更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發(fā)展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點(diǎn)項(xiàng)目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問題。

回首過去50年肺癌藥物治療的發(fā)展，尤其是從2000年開始，靶向治療和免疫治療逐漸引領(lǐng)起了主旋律的奏鳴，而我們中國(guó)學(xué)者，也盛裝參與到了這場(chǎng)演出中。

特別是在靶向治療領(lǐng)域，中國(guó)學(xué)者抓住了我國(guó)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國(guó)際水平這個(gè)契機(jī)，以此為切入點(diǎn)有力推動(dòng)了EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床診療發(fā)展，使得中國(guó)研究從一開始就跟上了全球探索的腳步，且發(fā)展到今天，在某些方面已經(jīng)有了領(lǐng)先的趨勢(shì)。例如，在針對(duì)EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國(guó)外研究的結(jié)論。之后，在針對(duì)腦轉(zhuǎn)移和輔助治療的探索中，我國(guó)學(xué)者也走在了世界的前列。

創(chuàng)新藥物改革

2015年是一個(gè)特別的年份，在這一年，一掃之前醫(yī)藥領(lǐng)域的沉疴，出臺(tái)了中國(guó)創(chuàng)新藥史上最重要的44號(hào)文即《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監(jiān)管側(cè)的改變，確實(shí)為藥企創(chuàng)造了良好的研發(fā)環(huán)境。

在免疫治療領(lǐng)域，中國(guó)學(xué)者抓住了我國(guó)藥政改革的契機(jī)。借助新藥審批改革的東風(fēng)，我們的新藥研發(fā)進(jìn)度大大加快，促進(jìn)了免疫新藥臨床試驗(yàn)的開展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產(chǎn)生了一系列全球范圍內(nèi)具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。