【導讀】銅死亡是一種新型的程序性細胞死亡方式，為消除肝癌提供了新的潛在機制。

6月5日，西安交通大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Copper-Based Nanotubes That Enhance Starvation Therapy Through Cuproptosis for Synergistic Cancer Treatment”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，通過分析臨床樣本和數(shù)據(jù)庫，肝細胞癌（HCC）對銅死亡敏感。因此，研究人員設計了一種含銅離子載體的銅基納米管（NT），以誘導增強的銅死亡。結(jié)合饑餓療法，NT 顯著抑制了 HCC 細胞的能量代謝。結(jié)果表明，Cu2+ 使谷胱甘肽（GSH）耗盡，加劇了氧化應激和銅死亡，導致活性氧（ROS）生成和 DLAT 聚集，表明銅死亡和芬頓反應增強。具有協(xié)同銅死亡、芬頓反應和饑餓療法的 NT 為 HCC 治療提供了有價值的前景。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504121

背景知識

01

肝癌主要由肝細胞癌（HCC）構(gòu)成，嚴重危害人類健康，2020 年導致 830180 人死亡。然而，大多數(shù)肝細胞癌細胞對化療不敏感，這給晚期肝細胞癌患者帶來了困境。

銅死亡是一種最近發(fā)現(xiàn)的受調(diào)控的細胞死亡形式，有望成為肝細胞癌（HCC）的一種新型治療策略，因為肝臟在銅代謝中起著核心作用，銅代謝失衡會對肝臟產(chǎn)生不利影響。銅死亡由細胞內(nèi)銅過度積累引發(fā)，導致線粒體蛋白聚集，進而使鐵硫簇蛋白喪失，從而破壞三羧酸（TCA）循環(huán)并導致細胞死亡。但目前的研究主要集中在基因組學研究上，探索與銅死亡相關(guān)的基因在 HCC 治療中的潛在用途。HCC 與銅死亡之間的基礎(chǔ)研究尚處于初步階段，有待進一步完善。同時，過去幾十年中已開發(fā)出幾種銅離子載體用于腫瘤治療。然而，銅死亡在依賴糖酵解的腫瘤細胞中的效果有限，銅離子載體需要改進以獲得令人滿意的治療效果。納米醫(yī)學為基于銅死亡的腫瘤治療藥物研發(fā)提供了新的見解。

體內(nèi)抗腫瘤作用

02

研究人員在 C57 小鼠中建立了皮下腫瘤模型，以確認納米銅硫醇（NTs）的體內(nèi)抗腫瘤效果。研究表明Cu HAT-2DG 和 Cu HAT-ES 能誘導一定程度但不完全的腫瘤生長抑制，表明單純饑餓療法或化學動力療法不足以抑制腫瘤。尤其是，Cu HAT-2DG-ES 治療后腫瘤生長受到顯著抑制，表明銅死亡、饑餓療法和化學動力療法的協(xié)同作用高效。在生存分析中，Cu HAT-2DG-ES 組小鼠的壽命顯著長于其他組。

研究人員還對腫瘤組織進行了 H&E 染色和TUNEL檢測，以評估其形態(tài)學變化。研究顯示示，Cu HAT-2DG-ES 治療導致了最顯著的壞死和細胞凋亡。為進一步探究治療效果的機制，研究人員還對腫瘤樣本進行了 Ki-67 的免疫組化檢測。Cu HAT-2DG-ES 降低了 Ki-67 的表達，證實了協(xié)同作用能夠抑制腫瘤增殖。

然后研究人員在攜帶腫瘤的小鼠模型中檢測了銅離子含量。在測試中，研究人員發(fā)現(xiàn)尾靜脈注射組的腫瘤部位銅含量高于腹腔注射組。這一現(xiàn)象表明 NT 通過血液途徑具有相對的腫瘤靶向性。

結(jié)論

03

綜上，研究人員確定銅死亡是肝細胞癌（HCC）治療的一種潛在方式，并合成了結(jié)合銅離子載體和饑餓療法的銅基納米平臺，該平臺在體外和體內(nèi)實驗中均被證實對 HCC 具有協(xié)同治療效果。本研究為臨床 HCC 治療提供了另一種途徑，并為銅離子載體在腫瘤治療中的應用提供了增強方法。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504121

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