今天周末，該學習的還是要學習！今天學習的主題是免疫球蛋白的亞型IgM！

IgM是免疫球蛋白的一種亞型，最大的特點是常以五或六聚體形式存在。

IgM：另類抗體藥

有趣的是，最早批準的單抗體藥物之一Nebacumab（Centoxin?）就是IgM類型的抗體。

該藥只在歐洲上市，為被美國批準，1993年就撤市了。

Imvotamab（IgM-2323）是第一個在臨床上測試的雙特異性IgM抗體，其結構是通過J鏈連接的五聚體，具有10個CD20結合位點和1個CD3結合位點。

臨床前數據顯示，與CD20 × CD3 雙特異性IgG比，imvotamab可以更好的清除B細且誘導的細胞因子釋放更少。

目前該產品在血液瘤進行了I期臨床，同時開展了嚴重的系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和特發性炎癥性肌病的。然而，所有三項自免臨床均在2025年初終止。

IgM-2644是一種雙特異性IgM，與Imvotamab的概念相似。有10個靶向CD38的Fab，而J鏈融合的scFv靶向CD3。

Aplitabart（IgM-8444）是一種單克隆IgM，具有10個死亡受體5 （DR5）結合位點，同時結合幾個DR5分子，是使用IgM而非IgG的一個優勢。

該藥物進入了實體和血液系統惡性腫瘤的 I 期臨床試驗。

IGM-2537是一種靶向CD123和CD3的雙特異性抗體，與Imvotamab 和IgM-2644基于相同的平臺。

除此外，還有含IgM的多抗Trimodulin處于臨床研究，這是一種人多價抗體，含有約23%的IgM。

IgM的結構

IgM單體的結構也是有Fab和Fc構成，分子量約190kDa。

具體的結構分為具有五個結構域（Vμ、Cμ1、Cμ2、Cμ3 和 Cμ4）的重鏈μ和具有兩個結構域（Vκ-Cκ 或 Vλ-Cλ）的輕鏈組成。

另外，在重鏈的C末端還存在18個氨基酸的延伸“尾肽”（PTLYNVSLVMSDTAGCCY），IgM單體通過這些尾肽的倒數第二個半胱氨酸間形成的二硫鍵連接，從而發生聚合。如果把尾肽片段和其他抗體（如IgG）的C端融合，也可以誘導聚合。

除重鏈和輕鏈外，IgM還具有第三條鏈，由137個氨基酸組成的J鏈，這是IgA和IgM多聚體同時具備的關鍵特征。

J鏈主要由分泌抗體的B細胞分泌，富含半胱氨酸可以與IgM共價結合，穩定IgM聚合物并允許它們在上皮細胞中轉胞吞。

IgM-J鏈聚合后，能與基底外側上皮膜的聚合物免疫球蛋白受體 （pIgR）結合。通過網格蛋白介導的內吞作用和內體運輸觸發pIgR-IgM-JC復合物的內化。

內吞，其中pIgR的胞外部分被裂解并與IgM-J鏈形成復合物被釋放，這個過程稱為轉胞吞作用，在粘膜免疫中尤為重要。

所謂的分泌成分（SC），即在轉胞吞作用期間和之后仍與JC結合的pIgR 片段，對于獲得適合結構分析的穩定復合物非常重要。

與IgG比，IgM具有更多的糖基化位點。IgG重鏈有一個單糖基化位點，但IgM重鏈有五個N-糖位點。

這些位點分別是Cμ1 中的 N171、Cμ2 中的 N332、Cμ3 中的 N395 和 N402 以及尾部肽中的N563。此外，J鏈在N49處有一個糖基化位點。

糖基化促進了寡聚IgM結構的聚合和組裝，并提供更大的可變性和更長的生物和長期的生命力正如IgG所證明的那樣，IgM在介導效應中的糖基化的作用沒有良好的作用。

挑戰和展望

治療性抗體的巨大成功是基于對IgG結構和對開發上游和下游工藝的投入。然而，IgM的相關研究相對較少，另外由于其結構的特殊，其工藝和開發難度相對較大。

更好地了解IgM的生物學特性對于成功的臨床應用至關重要。此外，迫切需要可靠的臨床前模型，以預測人體臨床試驗中 IgMs 的毒性、療效和藥代動力學。

血清半衰期短（僅數日）是 IgM 的一個突出挑戰。相比下，治療性IgG抗體的血清半衰期可長達數周。一個主要原因是IgM不像IgG那樣與FcRn結合。

IgM的另一個挑戰是，這些抗體無法通過Protein A 層析進行純化，替代生物工藝步驟可能需要更高的努力和投資。

最后，IgM可以提供獨特的額外治療機會，這些免疫球蛋白多聚體有望成為不斷增長的生物制劑市場的重要治療方式。

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