當地時間 6 月 6 日，Arvinas 宣布，已與合作伙伴輝瑞一起向 FDA 遞交了Vepdegestrant 的上市申請（NDA），用于治療既往接受過內分泌藥物治療的攜帶 ESR1 突變的 ER+/HER2- 晚期或轉移性乳腺癌患者。

這是全球首個申報上市的 PROTAC 藥物。

來源：Arvinas 官網，下同

Vepdegestrant（曾名為ARV-471）是一種口服的雌激素受體（ER）降解劑，用于治療既往接受過內分泌治療的雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）、ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌患者。

此次申請是基于 III 期 VERITAC-2 研究結果：對于攜帶 ESR1 突變的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌亞組，Vepdegestrant 對比氟維司群顯示出具有統計學意義和臨床價值的 PFS 改善，與氟維司群相比，Vepdegestrant將疾病進展或死亡風險降低了 43%。經 BICR 評估，Vepdegestrant 組的中位 PFS 為 5.0 個月，氟維司群組為 2.1 個月。

來源：新英格蘭醫學期刊，下同

在攜帶 ESR1 突變的患者中，Vepdegestrant 在所有預先指定的亞組中均顯示出優于氟維司群的 PFS 優勢。該試驗在意向治療 (ITT) 人群的 PFS 改善方面未達到統計學意義，Vepdegestrant 的中位 PFS 為 3.7 個月，氟維司群的中位 PFS 為 3.6 個月。

次要終點分析進一步驗證了 Vepdegestrant 在 ESR1 突變亞組中的療效優勢，Vepdegestrant 組的臨床獲益率（CBR）達 42.1%，顯著高于氟維司群組的 20.2%；ORR 同樣表現出顯著優勢，兩組 ORR 分別為 18.6% vs. 4.0%。OS 的探索性分析顯示，當前數據尚未達到預設成熟度。

安全性方面，Vepdegestrant 總體耐受性良好，安全性與既往研究結果一致，且大多為低級別 TEAE。Vepdegestrant 組的胃腸道不良事件發生率及嚴重程度均較低，最常見的TEAE 為疲勞、丙氨酸轉氨酶升高和天冬氨酸轉氨酶升高等。Vepdegestrant 組導致停止治療的 TEAE 發生率為 2.9%，氟維司群組為 0.7%。

Vepdegestrant的核心技術是PROTAC。簡單來說，PROTAC就像是一個“紅娘”，它是一種雙功能分子，一端可以與目標蛋白結合，另一端則與細胞內的E3泛素連接酶結合。E3連接酶就像是細胞內的“拆遷隊”，它會在目標蛋白上標記一個“違章建筑”的標簽，隨后蛋白酶體就會將這些被標記的蛋白分解掉。

這種技術最早由Crews教授在2001年提出， Vepdegestrant的上市申請已經提交給FDA，標志著PROTAC技術從實驗室走向臨床應用。

除了Arvinas，全球還有多家公司也在積極布局蛋白降解領域。Kymera與賽諾菲合作開發的IRAK4降解劑KT-474和STAT6降解劑KT-621正在臨床試驗中。Nurix的BTK降解劑NX-5948在臨床試驗中顯示出接近78%的客觀緩解率，而其雙靶點BTK/IKZF降解劑NX-2127也在研發中。這些公司的加入使得蛋白降解市場的競爭愈發激烈，但也為患者帶來了更多的選擇。

除了PROTAC，蛋白降解技術還在不斷拓展。分子膠降解劑、多特異性降解劑、溶酶體機制降解劑、抗體偶聯降解劑（DAC）、LYTAC、AUTAC、RIBOTAC、DUBTAC等多種新型降解技術正在研發中。這些技術各有優勢，為藥物開發提供了更多的可能性。

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