免疫浸潤是一整套知識(shí)體系，是一種邏輯思維方式，一旦擁有這種新的角度，作為醫(yī)生，我們將能從更深刻地維度去認(rèn)識(shí)腫瘤，去診治病人。腫瘤相關(guān)經(jīng)典教材是《癌生物學(xué)》！腫瘤微環(huán)境關(guān)注的免疫反應(yīng)，是局部免疫。外周免疫是理解腫瘤免疫的基礎(chǔ)，腫瘤免疫是外周免疫的升華。CD8+ T 細(xì)胞在外周免疫何腫瘤免疫中都發(fā)揮關(guān)鍵作用！

Metabolic Control of CD8+ T Cell Fate Decisions and Antitumor Immunity

免疫代謝重編程是近些年的熱點(diǎn)。細(xì)胞代謝導(dǎo)致乳酸的產(chǎn)生，也導(dǎo)致乳酸衍生的蛋白修飾——乳酸化，其在 CD8+ T 細(xì)胞激活和功能中的作用尚不清楚。2024年10月，Nature Immunology 雜志上發(fā)表題為Histone lactylation drives CD8+ T cell metabolism and function的研究論文，該研究聯(lián)合ChIP-seq（染色質(zhì)免疫沉淀測序）和RNA-seq（RNA 測序）技術(shù)，分析組蛋白乳酸化修飾與基因轉(zhuǎn)錄之間的關(guān)系，深入探索組蛋白乳酸化在調(diào)節(jié) CD8+ T 細(xì)胞中的作用及其功能意義。

主要研究結(jié)果：

1.組蛋白乳酸化在 CD8+ T 細(xì)胞中的富集。研究發(fā)現(xiàn)，在人類和小鼠的 CD8+ T 細(xì)胞中，H3K18la 和 H3K9la 的水平在細(xì)胞激活后顯著增加。這種增加與細(xì)胞代謝狀態(tài)密切相關(guān)，激活的 CD8+ T 細(xì)胞主要依賴糖酵解產(chǎn)生 ATP，而乳酸是糖酵解的產(chǎn)物之一，這表明乳酸可能通過組蛋白乳酸化影響基因表達(dá)。

圖1. T 細(xì)胞激活驅(qū)動(dòng)組蛋白乳酸化

2.組蛋白乳酸化與基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)聯(lián)。ChIP-seq 和 RNA-seq 數(shù)據(jù)整合分析顯示，H3K18la和H3K9la靶向多個(gè) T 細(xì)胞特異性基因，如 Stat1、Cd28、Tcf7、Ccr7 和 Batf3 等。這些乳酸化修飾位點(diǎn)與 RNA 聚合酶 II 的結(jié)合位點(diǎn)存在正相關(guān)，表明組蛋白乳酸化可能參與了基因轉(zhuǎn)錄的起始過程，促進(jìn)了相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而影響 CD8+ T 細(xì)胞的功能。

圖2. H3K18la和H3K9la在CD8+ T 細(xì)胞中啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄

3.不同 CD8+ T 細(xì)胞亞群中組蛋白乳酸化的差異。研究還發(fā)現(xiàn)，H3K18la 和 H3K9la 在不同 CD8+ T 細(xì)胞亞群中呈現(xiàn)出不同的富集模式，與它們各自的代謝特征相聯(lián)系。例如，效應(yīng) CD8+ T 細(xì)胞中H3K18la和H3K9la水平較高，而記憶 CD8+ T 細(xì)胞中H3K9la也保持較高水平，但H3K18la水平相對較低。此外，在終末耗竭 CD8+ T 細(xì)胞中，這兩種乳酸化修飾的富集程度都很低，可能與這些細(xì)胞的功能狀態(tài)有關(guān)。

圖3. 不同CD8+ T 細(xì)胞亞群中H3K9la和H3K18la的富集模式不同

4.代謝途徑對組蛋白乳酸化的影響。通過抑制特定的代謝途徑，研究人員發(fā)現(xiàn)，糖酵解是活化 CD8+ T 細(xì)胞中 H3K18la 和 H3K9la 的主要驅(qū)動(dòng)因素。而在記憶 CD8+ T 細(xì)胞中，線粒體代謝途徑，包括三羧酸循環(huán)（TCA 循環(huán)）、脂肪酸氧化（FAO）以及 ATP 檸檬酸裂解酶（ACLY）等，對 H3K9la 的產(chǎn)生起著關(guān)鍵作用。這表明組蛋白乳酸化的水平受到細(xì)胞代謝狀態(tài)的精細(xì)調(diào)控，不同代謝途徑在不同類型 CD8+ T 細(xì)胞中發(fā)揮著不同作用。

圖4. 組蛋白乳酸化與細(xì)胞代謝相關(guān)

5.組蛋白乳酸化對 CD8+ T 細(xì)胞功能和抗腫瘤免疫的影響。研究還探討了組蛋白乳酸化在調(diào)節(jié) CD8+ T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫中的作用。在腫瘤模型中，抑制組蛋白去乳酸化酶或靶向調(diào)節(jié)代謝和表觀遺傳途徑，都能增加瘤內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞中H3K18la和H3K9la的水平，從而增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞的效應(yīng)功能，包括細(xì)胞毒性作用，最終導(dǎo)致腫瘤生長的抑制和效應(yīng) CD8+ T 細(xì)胞浸潤的增加。

圖5. H3K18la和H3K9la水平與抗腫瘤免疫相關(guān)

本研究深入揭示了組蛋白乳酸化在 CD8+ T 細(xì)胞代謝和功能中的重要調(diào)控作用，為理解 CD8+ T 細(xì)胞活化、分化及其在免疫反應(yīng)中的功能提供了新視角，還為開發(fā)針對腫瘤免疫治療的新策略提供了潛在靶點(diǎn)。例如，通過調(diào)節(jié)代謝途徑或直接干預(yù)組蛋白乳酸化過程，可能能夠增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而為癌癥治療帶來新希望。

此外，該研究還強(qiáng)調(diào)了代謝與表觀遺傳學(xué)之間復(fù)雜的相互作用，提示未來的研究可以進(jìn)一步探索這種相互作用在其他免疫細(xì)胞類型和疾病狀態(tài)下的作用機(jī)制，為免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展開辟新的研究方向。