【導讀】代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）驅動的肝細胞癌（HCC）的免疫學特征尚不明確。

6月11日，暨南大學研究團隊在期刊《Molecular Cancer》上發表了題為“Single-cell transcriptome reveals the reprogramming of immune microenvironment during the transition from MASH to HCC”的研究論文，本研究中，研究人員闡明了在 MASH 向肝細胞癌（HCC）轉變過程中肝臟免疫微環境發生的深刻重編程，并闡明了 ApoE 在 MASH 驅動的 HCC 中的作用，這表明 ApoE 可能成為 MASH 相關 HCC 的潛在治療靶點。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02370-2

背景知識

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肝細胞癌（HCC）是全球最常見的惡性腫瘤，在 90% 的病例中與肝硬化和慢性炎癥密切相關。肝細胞癌表現出高度異質性，這歸因于其多樣化的遺傳、分子和免疫學特征；病毒感染、飲酒和肥胖被認為是其高危因素。非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），現稱為代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD），已成為慢性肝病最常見的病因。MASLD 影響全球四分之一的人口，其中約 20% 的病例會發展為一種稱為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的嚴重亞型，以前稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

非酒精性脂肪性肝病（MASH）的特征是脂肪變性、纖維化和慢性炎癥，可進展為肝硬化，甚至肝細胞癌（HCC）。目前，由 MASH 引起的 HCC 的患病率明顯上升，這不可避免地使其成為未來可預見時期內 HCC 最常見的病因。值得注意的是，盡管肝硬化是 MASH 相關 HCC 的主要危險因素，但仍有 36.6% 至 50% 的 MASH 患者在未發生肝硬化的情況下發展為 HCC，這表明可能存在獨特的病理生理機制導致 MASH 相關 HCC 的發生。實際上，無肝硬化 MASH 相關 HCC 病例通常診斷較晚，治療選擇有限。目前，尚無獲批用于治療 MASH 的療法，這使得預防 MASH 相關 HCC 變得困難。盡管已知 MASH 與 HCC 之間存在密切關聯，但 MASH 向 HCC 轉變的機制尚未完全明了。因此，迫切需要探索 MASH 背景下肝癌發生的潛在機制，并揭示有效策略以監測和預防 MASH 向 HCC 的轉變。

體內 ApoE 的消融阻礙了 MASH 驅動的肝細胞癌的發展

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為了廣泛探索在 MASH 向 HCC 轉變過程中與肝臟免疫微環境密切相關的最重要基因，研究人員篩選出在大多數免疫細胞中呈上調趨勢的前 10 個差異表達基因，發現 Apoe（編碼 ApoE）是所有細胞群中唯一重疊的差異表達基因。研究人員進一步發現，在 HCC 腫瘤中，包括 T 細胞、B 細胞、NK 細胞、單核細胞和巨噬細胞以及樹突狀細胞在內的多種免疫細胞均高表達 Apoe。隨后，研究人員證實腫瘤浸潤的 CD4+T 細胞、CD8+T 細胞和 B 細胞的 ApoE 蛋白水平高于從癌旁組織中分選的相應細胞和腫瘤細胞。與 ApoE 相反，ApoE 受體，包括 LDLR、LRP1 和 VLDLR，在腫瘤細胞中均顯著過表達。這些數據表明，免疫細胞來源的 ApoE 可能在 MASH 向 HCC 的轉變中發揮關鍵作用，而腫瘤細胞可能是 ApoE 信號傳導的關鍵靶點。

Apoe?/?小鼠表現出與 MASH 相關的肝細胞癌（HCC）腫瘤負荷較低

數據共同表明，在從肝腺瘤樣增生到肝細胞癌的轉變過程中，多種免疫細胞中載脂蛋白 E（ApoE）的表達增加。ApoE的缺失通過破壞 ApoE-PI3K-AKT-NF-κB 和 ApoE-PI3K-AKT-c-Jun/c-Fos 信號通路，阻礙了肝腺瘤樣增生驅動的肝癌發生，從而引發免疫刺激環境，限制了腫瘤的發展。

結論

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總之，本研究結果描繪了從肝硬化相關性肝癌（MASH）向肝細胞癌（HCC）轉變期間的免疫學圖景，并探討了載脂蛋白 E（ApoE）在 MASH 驅動的 HCC 中的促癌作用，這表明 ApoE 可能成為 MASH 相關 HCC 的潛在治療靶點。

參考資料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02370-2

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