紅楓灣APP：香港大學李嘉誠醫學院的研究人員發表在《美國國家科學院院刊》上的一項研究稱，他們已經確定了一種特定的基因轉錄因子BRD9，這可能是解開HIV-1潛伏機制的潛在關鍵。

HIV治愈的主要障礙是HIV-1在靜息記憶CD4+T細胞中的持續存在。這些受感染的細胞具有低基因復制率、較長的壽命和克隆擴增能力，使其難以消除。此外，潛伏感染的細胞保持低水平的病毒產生，使其能夠逃避細胞毒性T淋巴細胞（CTL）、巨噬細胞和其他免疫監測系統的識別和免疫反應。

臨床試驗表明，盡管進行了ART，但HIV感染者仍然擁有具有復制能力的病毒庫。

“休克和殺傷”策略將HIV-1潛伏逆轉劑（LRA）與抗逆轉錄病毒治療（ART）相結合。LRA被用來重新激活潛伏的HIV，促使受感染的細胞產生病毒，然后被ART靶向和摧毀病毒。

盡管已經開發了各種LRA來操縱不同的表觀遺傳和信號通路，但它們都不能完全激活所有潛在的HIV病毒庫。識別控制HIV-1潛伏的主因子并了解其下游途徑，對于開發更有效的“休克和殺傷”治療至關重要。

研究方法和結果

為了發現新的藥物靶點，研究小組從表觀遺傳化合物庫中篩選了280個候選物，以確定它們在受感染的T細胞中重新激活潛伏的HIV-1的能力，并最終確定了一種有前景的逆轉HIV-1潛伏期的候選藥物——選擇性BRD9抑制劑I-BRD9。

該團隊證明，I-BRD9和BRD9降解劑在受感染的T細胞模型中，顯著誘導了HIV-1潛伏再激活，包括從ART的HIV感染者中分離的外周血單個核細胞（PBMC）。此外，該團隊還揭示了BRD9與BRD4的聯合抑制在刺激HIV-1潛伏逆轉方面的強協同作用。

注：BRD4被報道為HIV-1潛伏期控制因子之一，其抑制劑JQ-1被描述為HIV-1 LRA。

這些結果表明，BRD9抑制可以與其他LRA一起應用并協同作用，以對HIV-1潛伏再激活產生更好的效果。

從機制上講，研究小組發現BRD9與HIV-1 Tat蛋白競爭結合病毒LTR啟動子。該啟動子區域在HIV-1基因轉錄的啟動和HIV-1潛伏期的調節中必不可少。

此外，通過整合CUT和RUN DNA測序和轉錄組學，該團隊揭示了BRD9的下游細胞靶點，包括調節HIV-1潛伏期的ATAD2和MTHFD2。

結論

香港醫學院臨床醫學院微生物學系主任，免疫學及免疫治療講座教授、香港大學艾滋病研究所所長孫志孫教授表示：

·通過篩選280種表觀遺傳化合物，我們首次發現BRD9蛋白是重新激活潛伏HIV-1的關鍵因素。

·BRD9不僅調節病毒基因表達，還與HIV-1 Tat蛋白競爭，調節病毒再激活，為“休克和殺傷”策略帶來了新的希望。

·BRD9抑制劑與另一種HIV-1LRA結合使用時，在激活潛伏的HIV-1病毒庫方面顯示出強大的協同作用，為“休克和殺傷”策略提供了有前景的途徑。

·這些發現深化了對HIV潛伏的科學認識，為新的和精確的治療方法奠定了至關重要的基礎，為全世界HIV感染者帶來了希望。