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2025年6月7日，科英布拉大學Catarina A Gomes在Brain, Behavior, and Immunity發表：Early life behavioral deficits and microglia remodeling in the mesocorticolim‐bic system precede the emergence of Schizophrenia-like symptoms，揭示了早期生活中的行為缺陷以及中皮質邊緣系統中小膠質細胞的重塑早于類精神分裂癥癥狀的出現。

小膠質細胞在發育過程中的介導性感知作用決定了突觸的形成、清除及其功能。這種作用與小膠質細胞的形態密切相關，具體表現為它們的細胞突起會根據神經元信號而改變長度和分支程度，而這又受到局部微環境條件的調控。在精神分裂癥中，中皮質邊緣系統的兩條神經通路出現相反的失調，導致其靶區前額葉皮層（PFC）和伏隔核（NAc）分別表現出低多巴胺能和高多巴胺能張力。這種雙相張力與疾病的表現相關，包括社交障礙等癥狀。盡管精神分裂癥是一種發育性疾病，但目前的電生理和行為學前期研究數據主要來自成年個體，而對于從發育到青春期這一關鍵診斷階段的疾病發展軌跡了解非常有限。本研究的主要目標是利用一種精神分裂癥實驗模型（孕期暴露于甲基偶氮甲醇醋酸酯 MAM 的大鼠），在嬰兒期和青春期階段對前額葉皮層和伏隔核中的小膠質細胞形態分化進行表征，并檢測神經發育缺陷的早期表現。研究發現，在嬰兒期，MAM 暴露會影響神經發育并在兩個性別中均引起 PFC 和 NAc 中小膠質細胞的肥大現象。進入青春期后，社交行為受到影響（不同性別間存在細微差異），并且觀察到腦區特異性的小膠質細胞重塑現象。

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圖一 產前暴露于MAM的雄性嚙齒類動物在出生后神經發育異常

作者追蹤了雄性和雌性動物中前額葉皮層（PFC）、伏隔核（NAc）以及海馬中小膠質細胞的形態變化。總體來看，MAM暴露并未對出生后的反射能力和協調運動能力造成明顯影響，僅在部分測試中表現出短暫延遲：例如雄性動物在出生后第8天（PND 8）的負向趨地性反應測試中出現延遲，雌性動物在PND 6的懸崖回避測試中也出現類似現象。除了雄性動物在PND 7時表現出短暫的運動能力下降外，涉及運動和肢體力量的行為未受到顯著影響。在感覺運動發育方面（通過聽覺驚跳反應和睜眼情況評估），MAM暴露導致幼崽在特定發育日達到這些比例出現延遲。盡管所有幼崽在PND 15時都能對聲音刺激做出反應，但在PND 12時，能夠聽到聲音的MAM雄性幼崽比例僅為23%，雌性為36%。此外，在PND 14時，MAM組幼崽睜眼的比例比對照組減少約40%，但到PND 16時恢復正常。社交行為和母體墊料氣味識別能力的評估被認為與精神分裂癥的病理機制相關，而溝通能力則通過幼崽與母親和巢穴分離后發出的超聲發聲（USVs）數量和持續時間來衡量。結果顯示，MAM雄性幼崽在PND 6時表現出社交/母體氣味識別能力的延遲，并伴有USVs數量和持續時間減少的趨勢，這一現象在PND 12再次出現；而MAM雌性幼崽僅在PND 6時表現出類似的延遲，同時也有USVs數量和持續時間減少的趨勢。小膠質細胞的形態測量是在獲取腦區三維切片圖像后進行的，分析包括PFC、NAc和HIP中的細胞突起數量和長度。該評估在PND 7進行，此時小膠質細胞已脫離早期腦發育階段的阿米巴樣形態，進入成熟階段。結果顯示，在HIP中，小膠質細胞形態幾乎未發生變化（僅在雌性中觀察到突起數量的輕微變化），而在PFC和NAc中，無論性別均表現出相似的形態重塑模式，即細胞突起的數量和長度均較對照組增加，且存在細微的性別差異。具體而言，在PFC中，MAM模型動物的雄性和雌性在遠端突起（第5至第7級）上的變化趨勢一致；而在NAc中，變化主要出現在中間級別突起（雄性為第4至第7級，雌性為第4級）。綜上所述，MAM模型在出生后早期就已表現出神經發育異常，并伴隨小膠質細胞形態的變化，這些變化在不同腦區和性別之間總體上具有相似性。

圖二 在青春期階段，暴露于MAM的動物在社交行為任務中表現出缺陷

青春期是個體達到性成熟并發展出成年生活所需認知、情緒和社會技能的重要階段。這一時期對精神分裂癥的診斷也具有重要意義，在某些情況下，該疾病可能在青春期未被充分識別和治療，直到成年后才顯現。在MAM模型中，作者在青春期評估了特定的病理性行為特征，并同時分析了前額葉皮層（PFC）、伏隔核（NAc）和海馬（HIP）中小膠質細胞的形態特征。在這一階段，無論性別，MAM動物均未表現出精神分裂癥患者常見的非核心癥狀，如焦慮和快感缺失，這通過高架十字迷宮（EPM）和蔗糖偏好測試（SPT）進行評估；也沒有表現出認知記憶缺陷，通過新物體識別測試（NOR）進行評估。此外，MAM動物本身并未表現出社交能力的下降，但三箱社交實驗表現出參與新的社交體驗的意愿降低。具體而言，MAM動物更傾向于與熟悉的同類互動，在雄性中表現尤為明顯，而在面對新的個體時互動時間減少，這種效應在兩性中均有體現。關于產前MAM暴露對小膠質細胞形態的影響，在PFC的細胞結構方面，與對照組相比未觀察到明顯差異。整體來看，無論是在雄性還是雌性動物中，該腦區的小膠質細胞在突起數量和長度方面的形態組織均未發生顯著變化。從胞體發出的突起數量及其后續各級分支的分布均與模型中的正常狀態一致。僅在雄性中觀察到突起長度存在統計學差異，主要體現在第五級突起上。相比之下，在NAc和HIP（均為中腦邊緣多巴胺神經元作用區域）中，MAM模型表現出突起數量和長度的顯著減少。在這些受中腦邊緣通路支配的腦區，與對照組相比，MAM模型總體上顯示出小膠質細胞突起數量和長度的下降，這種變化在不同腦區以及不同性別之間存在位置和程度上的差異。在雄性中，NAc中突起數量和長度的減少從第二級開始出現，HIP中則從第四級開始出現；而在雌性中，NAc中主要表現為中間級別的減少，HIP中則主要發生在遠端級別。綜上所述，青春期MAM模型動物在行為層面主要表現為社交探索意愿下降，而在小膠質細胞形態方面，PFC保持相對穩定，NAc和HIP則表現出明顯的形態重塑，且存在性別差異。

圖三 在成年階段，只有MAM處理過的雄性動物表現出社交功能缺陷

作者接下來評估非核心癥狀（如焦慮和快感缺失）以及陰性癥狀（認知與社交行為）。由于這些癥狀與中腦皮質邊緣多巴胺傳遞功能障礙有關，分析了腹側被蓋區（VTA）、前額葉皮層（PFC）和伏隔核（NAc）的基礎活動。成年MAM動物表現出社交和記憶方面的認知缺陷，并且僅在雄性動物中觀察到特定神經元群基礎活動的異常，而雌性動物僅表現出多巴胺能活動增加，但未影響下游腦區，這與缺乏長期社交缺陷的表現一致。雄性動物沒有表現出非核心癥狀，如焦慮或快感缺失，也沒有表現出短期記憶的變化。它們主要表現為長期記憶缺陷和社交障礙。在這個年齡段，與在青春期觀察到的結果不同，新奇社交體驗的偏好并未受到影響，但社交能力存在性別差異：只有MAM處理的雄性動物在社交互動中花費的時間少于對照組。雄性動物表現出腹側被蓋區多巴胺能神經元基礎放電率升高以及前邊緣前額葉皮層谷氨酸能神經元基礎放電率降低，而在伏隔核中未觀察到中等棘突神經元基礎放電率的差異；而雌性動物僅表現出腹側被蓋區多巴胺能神經元基礎放電率升高，在其他神經元群體中未發現顯著變化。這一系列結果表明，MAM處理誘導了與人類疾病相似的、具有性別差異的長期特征，體現在社交行為和與精神分裂癥病理生理高度相關的腦區神經元電生理特性方面。在這一年齡階段，只有產前暴露于MAM的雄性動物表現出社交障礙，并伴隨中腦皮質邊緣系統的功能失調。

綜上所述，本研究揭示了生命早期中腦-皮質-邊緣系統中小膠質細胞重塑及行為功能異常的出現早于類精神分裂癥癥狀，提示神經免疫重塑與神經發育障礙之間存在早期交互作用。這一發現不僅加深了對精神分裂癥發病機制的理解，也為識別高危個體和開展早期干預提供了潛在的生物學指標和干預靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.06.009