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2025年6月12日，華中科技大學基礎醫學院張培副教授/田波教授（現武漢科技大學）團隊在Neuropsychopharmacology發表：VTA-ACC dopaminergic circuit mediates trait anxiety-related observational learning of social avoidance in male mice，揭示了VTA-ACC多巴胺能環路介導雄性小鼠特質焦慮相關的社交回避觀察學習。

社交動物常常面臨環境和社交壓力，但不同特質焦慮水平的個體如何應對這些壓力，以及特質焦慮與社交認知之間的神經生物學聯系，目前尚不完全清楚。本研究中，研究人員根據雄性小鼠在曠場測試中對高平臺暴露的焦慮反應，將其分為高特質焦慮（HTA）和低特質焦慮（LTA）兩組。在基于觀察學習的替代性社交挫敗應激（VSDS）模型中，HTA小鼠對CD1攻擊者的社交回避行為比LTA小鼠更少。光纖記錄結果顯示，在環境壓力下，HTA小鼠的腹側被蓋區多巴胺能神經元（VTADA）活動更高；而在社交壓力下，LTA小鼠的VTADA神經元活動更強。病毒示蹤實驗揭示了VTADA神經元與前扣帶皮層（ACC）之間的連接關系。光遺傳學和化學遺傳學操作表明，VTA-ACC多巴胺能環路對于在HTA和LTA小鼠中誘導VSDS引起的社交回避行為是必要的。轉錄組測序分析提示，VTA區域的神經炎癥信號可能是導致HTA與LTA小鼠差異的關鍵因素。因此，本研究揭示了雄性小鼠中與特質焦慮相關的社交回避行為觀察學習的神經環路機制，并為特質焦慮的形成提供了潛在的分子機制。

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圖一 與LTA雄性小鼠相比，HTA雄性小鼠在VSDS誘導下表現出較弱的社交回避行為

為了將野生型小鼠分為不同的特質焦慮組，研究人員讓52只雄性小鼠在高平臺上暴露30分鐘，隨后在第1天進行曠場測試。根據小鼠在中心區域停留的時間，將其分為四組：高特質焦慮組（HTA，最低的25%）、中間特質焦慮1組（ITA1，25%-50%）、中間特質焦慮2組（ITA2，50%-75%）和低特質焦慮組（LTA，最高的25%）。HTA小鼠在中心區域的探索時間、移動距離和進入次數均低于LTA小鼠。然而，在曠場測試中測量的總體運動活性（總移動距離）在HTA和LTA小鼠之間沒有差異。為了確定這些差異是否持續存在，小鼠在第2天休息24小時后，于第3天再次進行了曠場測試。結果顯示，HTA和LTA小鼠在探索時間、移動距離和進入中心區域的次數方面不再表現出差異，表明高平臺引發的焦慮樣行為是可逆的。為了探討曠場測試經驗對特質焦慮分類的影響，研究人員在高平臺暴露前24小時先進行了一次曠場測試，結果未發現四組之間有顯著差異。接下來，為了研究特質焦慮對觀察學習的影響，研究人員建立了VSDS誘導的社交回避行為模型，HTA或LTA雄性小鼠與同種小鼠共同飼養7天。在評估社交回避行為之前，分別檢測了小鼠的社交偏好和社交新穎性。HTA和LTA小鼠在社交偏好和社交新穎性測試中均表現出一致的社交傾向，表明特質焦慮水平不影響其社交能力和對新奇社交對象的反應。次日，研究人員進行了社交回避測試以檢測小鼠與CD1攻擊者的基礎社交互動情況。HTA和LTA小鼠在社交時間、移動距離、進入互動區域的次數以及社交互動指數方面均無顯著差異，說明在經歷VSDS之前，兩組小鼠在社交回避行為上并無差別。在接受為期5天的VSDS后，LTA小鼠在互動區域的停留時間、移動距離、進入次數及社交互動指數顯著下降，而HTA小鼠在這些指標上仍維持較高水平。這一結果在另一組小鼠中也得到了驗證。此外，研究人員還檢測了四個特質焦慮組的小鼠，發現隨著特質焦慮水平降低，VSDS誘導的社交回避行為增強。同時，研究人員也在雌性小鼠中進行了類似的實驗。結果顯示，雌性小鼠也可被分為HTA和LTA組，但在VSDS誘導的社交回避行為上，HTA和LTA雌性小鼠之間未見明顯差異。綜上所述，HTA雄性小鼠在VSDS后表現出較弱的社交回避行為，提示其在觀察學習方面可能存在缺陷。

圖二 HTA雄性小鼠在環境壓力下表現出更高的多巴胺能神經元活動

為了研究HTA和LTA雄性小鼠在高平臺暴露前后引發焦慮的環境中腹側被蓋區多巴胺能神經元（VTADA）的活動情況，研究人員通過注射AAV2/9-DIO-GCaMP6m和AAV2/9-TH-Cre病毒在VTADA神經元中特異性表達GCaMP6m。兩周后，在相同腦區植入光纖，并分別在第1天和第2天的曠場測試和高架十字迷宮測試（EPM）中同步記錄鈣信號變化。統計結果顯示，在OFT中心區域的停留時間、總熒光信號以及時間校正后的熒光變化方面，HTA與LTA小鼠之間均無顯著差異。同樣地，盡管在HTA和LTA小鼠的EPM開臂和閉臂之間觀察到了鈣信號差異，但在兩組之間的開臂區域并無明顯區別。同時，當分析HTA或LTA小鼠進入OFT中心區域或EPM開臂時的鈣信號變化時，也未發現顯著差異。在經歷高平臺暴露之后，再次進行光纖記錄以檢測OFT和EPM中的神經元活動。與HTA小鼠相比，LTA小鼠在OFT中心區域的停留時間更長，且時間校正后的VTADA神經元熒光變化較低；這一差異在EPM開臂中更為顯著。類似的，在分析小鼠進入OFT中心區域或EPM開臂時的鈣信號變化時，也得到了一致的結果。這些結果表明，在高平臺暴露后的環境應激條件下，HTA雄性小鼠的VTADA神經元表現出更強的激活反應。

圖三 在LTA雄性小鼠中抑制VTADA-ACC環路，而在HTA雄性小鼠中激活該環路，對VSDS誘導的社交回避行為產生了相反的影響

為了研究抑制VTADA-ACC環路是否能降低LTA雄性小鼠在VSDS中誘發的社交回避行為，研究人員將AAV2/9-DIO-NpHR-mCherry和AAV2/9-TH-Cre病毒雙側注射到VTA并在ACC植入光纖。隨后，LTA小鼠接受連續多天的VSDS處理，并在第5天進行社交回避測試。在每天的VSDS過程中，部分小鼠接受黃光刺激（ON組），另一部分則不接受光刺激（OFF組）。結果顯示，與OFF組相比，ON組小鼠表現出顯著增強的社交回避行為。為了評估VTADA-ACC環路抑制對焦慮樣行為的影響，研究人員在第6天進行了曠場測試和高架十字迷宮測試。ON組和OFF組在中心區域的停留時間、移動距離和進入次數等方面沒有顯著差異，在開臂中的表現也未見明顯差別。這一實驗結果在另一組小鼠中得到了重復驗證，表明抑制VTADA-ACC環路可顯著減少VSDS誘導的社交回避行為，但不影響焦慮樣行為。接下來進一步研究激活VTADA-ACC環路對HTA雄性小鼠社交回避行為的影響。HTA小鼠在連續5天接受生理鹽水或CNO腹腔注射30分鐘后暴露于VSDS，并在第5天進行社交回避測試，第6天進行焦慮樣行為測試。在社交回避測試中，CNO組小鼠在互動區域的停留時間、移動距離、進入次數以及社交互動指數均顯著低于生理鹽水組。與此同時，CNO注射并未影響小鼠在曠場測試或高架十字迷宮測試中的行為表現。這些發現表明，激活VTADA-ACC環路會增強HTA雄性小鼠在VSDS后的社交回避行為，但不會影響焦慮樣行為。

綜上所述，本研究揭示了VTADA-ACC環路在介導雄性小鼠特質焦慮相關的社交回避觀察學習中的關鍵作用。這些發現加深了對特質焦慮相關社交認知的神經和分子機制的理解，為治療伴有社交認知缺陷的神經精神疾病提供了新的思路和潛在的治療靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02139-7