蛋白質納米籠

蛋白質納米籠作為新興的納米級載體平臺，以幽門螺桿菌鐵蛋白為代表，其 24 聚體結構形成直徑 12nm 的中空球體，具有良好的生物相容性與抗原裝載能力。創新的 SpyCatcher-SpyTag 偶聯系統 —— 基于化膿性鏈球菌表面蛋白的共價識別模塊 —— 實現了納米籠與抗原的定點偶聯。Curley 團隊利用該技術構建的三價納米籠疫苗，同時裝載 SARS-CoV-2 RBD 的三種突變株（B.1.617.2、D614G、B.1.351），在倉鼠模型中誘導出廣譜中和抗體，展現出應對病毒變異的獨特優勢。此外，馬脾臟載鐵蛋白納米籠與流感病毒血凝素的硫醇 - 馬來酰亞胺偶聯物，在動物實驗中顯示出優于傳統亞單位疫苗的免疫保護效果。

表5. 蛋白質納米籠結合策略。

肽類載體

肽類疫苗以其合成便捷性與高純度優勢，在多表位疫苗設計中嶄露頭角。通用 T 細胞表位 PADRE（13 氨基酸非天然泛 DR 表位）與化膿性鏈球菌 M 蛋白 B 細胞表位的組合肽疫苗，通過點擊化學偶聯聚亮氨酸增溶片段，在小鼠體內誘導出特異性體液免疫應答。鉤蟲 APR-1 抗原的 B 細胞表位 p3 與 T 輔助表位 P25 的串聯肽，經聚亮氨酸修飾后，可無需佐劑直接誘導保護性免疫反應。值得關注的是，IC28 肽（源自細菌鞭毛蛋白）與 SARS-CoV-2 RBD 的半合成偶聯物，利用硫醇 - 馬來酰亞胺化學法實現共價結合，其誘發的 RBD 特異性 IgG 水平達到傳統佐劑疫苗的 80%，為快速應對突發傳染病提供了技術儲備。

表6.肽結合策略。

抗耐藥菌抗原的開發進展與臨床挑戰

針對 AMR 相關的 ESKAPE 病原體，糖結合疫苗的抗原開發聚焦于莢膜多糖、O 抗原及表面蛋白的多價組合。金黃色葡萄球菌 5 型（CP5）與 8 型（CP8）莢膜多糖與融合蛋白（Hla-MntC-ACOL0723）的碳二亞胺偶聯物，在兔模型中誘導出型特異性中和抗體，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染提供保護。肺炎克雷伯菌 K1 與 K2 血清型 CPS 經 PGCT 技術與 rEPA 偶聯后，在小鼠肺炎模型中展現出交叉保護效應。值得注意的是，腸炎沙門氏菌鞭毛蛋白與核心 - O 多糖（COPS）的偶聯物，通過脫羧酰胺化反應實現共價結合，其誘導的抗體不僅識別 O 抗原，還能交叉反應于鞭毛蛋白，為沙門氏菌感染提供雙重保護。

然而，臨床轉化面臨多重挑戰：首先，多糖抗原的多分散性導致結合物結構異質性，需建立更精準的質量控制標準；其次，新型載體的免疫原性評價缺乏統一的動物模型與臨床終點指標；此外，多價疫苗中的抗原競爭問題尚未完全解決，需通過表位預測與載體設計優化抗原配比。監管層面，新型載體（如 OMV、納米籠）的 GMP 生產工藝仍需標準化，其長期安全性數據亦需更多臨床研究支持。

未來展望與技術趨勢

糖結合疫苗的發展正朝著精準化、多價化與智能化方向邁進。基于結構疫苗學的理性設計，如冷凍電鏡解析載體 - 抗原復合物的空間構象，將指導更高效的偶聯策略開發。人工智能在表位預測與載體優化中的應用，有望加速新型疫苗的研發周期。此外，黏膜遞送系統與糖結合疫苗的聯用，可能為呼吸道與消化道感染提供更全面的免疫保護。值得期待的是，CRISPR-Cas9 基因編輯技術在細菌多糖合成路徑改造中的應用，將進一步提升 PGCT 技術的普適性，為罕見血清型病原體疫苗的開發提供可能。

從公共衛生視角看，糖結合疫苗在應對全球 AMR 危機中扮演關鍵角色，其與抗生素替代療法的聯合應用或將成為感染防控的新范式。然而，技術創新需與可及性平衡，如何降低新型疫苗的生產成本、優化冷鏈運輸條件，仍是惠及發展中國家的重要課題。未來的研究應聚焦于基礎免疫學機制與轉化醫學的交叉融合，推動糖結合疫苗技術在更多感染性疾病預防領域的拓展。

原文來源：R.M.F.van der Put, B.Metz, R.J.Pieters, Carriers and Antigens: New Developments in Glycoconjugate Vaccines.

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撰寫| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice