2025年6月6日，Arvinas與輝瑞宣布向美國FDA提交 了 Vepdegestrant的新藥申請（NDA）， 用于治療經內分泌治療的 雌激素受體（ ER）陽性（ER+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）（ER+/HER2-）、ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌患者 。

PROTAC圈的里程碑

2021年7月，Arvinas與輝瑞達成全球合作，共同開發和商業化Vepdegestrant 。 雙方將分擔全球開發成本、商業化費用并共享利潤。 2024年2月， Vepdegestrant已被FDA授予單藥治療快速通道資格。

Vepdegestrant不僅是全球首個申報上市的PROTAC藥物，更標志著22年前由Craig Crews教授實驗室誕生的創新理念， 即將 邁向臨床普惠。

本次 申請基于 的是 全球多中心、隨機III期試驗VERITAC-2 （ NCT05654623 ）的 研究結果，這 項研究 旨在評估Vepdegestrant對比氟維司群 （F ulvestrant ） 的療效。 VERITAC-2研究結果近期在ASCO 2025年會上以突破性口頭報告形式公布，并入選ASCO新聞發布會及“ASCO最佳研究”。詳細結果同時發表于《新英格蘭醫學雜志》。

這項試驗招募了25個國家624名ER陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者，之前接受過CDK4/6抑制劑加一種內分泌治療（以及最多一種額外的內分泌治療）。

患者以 1:1的比例隨機分配，按照28天的連續給藥計劃，每天口服一次 V epdegestrant，或在第1個周期的第1天和第15天肌肉注射氟維司群，之后每個28天周期的第一天肌肉注射氟維司群。在試驗中，43%的患者（n=270）檢測到ESR1突變。

在ESR1突變患者 中，Vepdegestrant組的中位無進展生存期為 5.0個月 ，氟維司群組為 2.1個月 （ 風險比0.58 ；P<0.001）。

在所有患者中，Vepdegestrant組的中位無進展生存期為3. 7 個月，氟維司群組為3.6個月（風險比0.83；P=0.07） 。

總結下來， 在 ER +/ HER2 - 晚期 乳腺癌 患者 的 ESR1突變亞組中，Vepdegestrant顯示出比氟維司群顯著更長的無進展生存期 ，但在整體患者人群中未觀察到這一差異。

PROTAC技術核心 與優勢

Arvinas是一家臨床階段生物技術公司 ， 通過其PROTAC平臺，公司開發 的 蛋白質降解療法旨在利用人體天然的蛋白質處理系統，選擇性、高效地降解和清除致病蛋白。

Arvinas目前正通過臨床開發項目推進多種PROTAC研究性藥物，包括針對局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者雌激素受體的 Vepdegestrant 、針對復發/難治性非霍奇金淋巴瘤BCL6靶點的 ARV-393 ，以及針對神經退行性疾病LRRK2靶點的 ARV-102 。

Vepdegestrant的突破性源于其底層技術 ，它 是一種研究性口服生物可利用PROTAC，旨在 特異性靶向并降解雌激素受體 。這款由他莫昔芬衍生物（ER配體）、沙利度胺類似物（CRBN - E3招募劑）和PEG linker構成的三功能分子，將ERα與CRBN-E3泛素連接酶橋接，誘導K48連接的多聚泛素化，ERα最終被26S蛋白酶體降解。相較于傳統小分子抑制劑（如氟維司群 ） 的競爭性結合， PROTAC實現了“從抑制到清零”的質變 。

這種機制賦予PROTAC 三大優勢 ：其一， 靶向“不可成藥”靶點 ，如無催化活性的核受體（ER、AR）、轉錄因子（BRD4）；其二， 克服耐藥突變 ，對ESR1 Y537S、D538G等耐藥突變體降解效率與野生型相當；其三， 極低的靶點占有率即可觸發全降解 ，理論上降低劑量依賴性毒性。

PROTAC 優勢明顯，不過技術 壁壘 也較高。 PROTAC分子平均分子量約 700-1100 Da（傳統藥物約500Da），需平衡膜通透性、代謝穩定性和組織特異性。

技術難點更在 于E3酶的選擇。 Vepdegestrant選擇CRBN（Cereblon）作為招募劑，源于其在造血系統高表達，但乳腺組織中CRBN豐度 約 為骨髓的 一半（ GEPIA2 查詢數據） 。Arvinas的解決方案是 靶向表達模式來開發（如腫瘤或中樞神經系統定位的 E3連接酶 ）。

全球管線圖譜與核心玩家

目前， 全球約40款 PROTAC候選藥物正在臨床試驗中 。這些研究性治療針對多種蛋白質，包括雄激素受體（AR）、雌激素受體（ER）、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）和白細胞介 素-1受體相關激酶4（IRAK4）。潛在的應用涵蓋了各種疾病，如血液系統惡性腫瘤、實體瘤和自身免疫性疾病。

表1.正在臨床試驗中II-III期的PROTAC候選藥物

圖源：

biochempeg

諾華： NVP-656針對B細胞淋巴瘤，通過招募VHL E3，降解突變型PI3Kδ（如E545K）。2025年ASH年會數據顯示，在復發/難治慢性淋巴性白血病 （ CLL ） 患者中，600mg QD組ORR達78%，且無傳統PI3K抑制劑的結腸炎毒性。關鍵創新在于“雙位點降解” ，即 同時結合激酶域與調節域，避免C481S耐藥突變。

恒瑞醫藥 ： HRS-1358片能夠高效且選擇性地降解ER，抑制ER轉錄活性以及下游信號，從而抑制 腫瘤 細胞的增殖，發揮抗腫瘤作用。 此外，HRS-1358的單藥或聯合CDK4/6抑制劑用于乳腺癌的臨床研究也在探索中。

海思科： HSK47977是一款 基于 新一代CRBN連接酶配體的高特異性強效口服BCL6降解劑，具有卓越的降解活性，同時顯著改善了度胺類配體的脫靶缺點 ， 具有理想的安全窗。 在多項臨床前研究中，HSK47977均展現出強效的抗腫瘤活性， 與BCL2抑制劑聯合使用時可實現協同抗癌效果 ，為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）治療提供了新策略。

業界點評與 未來展望

Arvinas董事長、首席執行官兼總裁John Houston博士表示：“在美國臨床腫瘤學會年會上激動人心的成果發布后，我們迎來了這一重要里程碑。我們期待FDA對新藥申請的審查，也期待首款FDA批準的PROTAC ER降解劑有望為患者提供急需的新治療選擇。” 業內 預計Vepdegestrant 于 2026年上半年獲批， 有望 成為首個上市的PROTAC藥物。

《新英格蘭醫學雜志》評論：“VERITAC-2研究驗證了PROTAC在精準醫療中的價值，為ESR1突變患者帶來希望”。

在中 國，VERITAC-2的中國子研究（NCT05654623）已 有約四十家研究中心參與 ，數據將支持CDE審批。更值得關注的是聯用探索：VERITAC-3研究正在評估Vepdegestrant+哌柏西利治療 。 這種“降解-免疫”聯合的方案，有望開啟乳腺癌治療的 新 范式。

在 患者可及性層面，“ESR1篩查計劃” 有望更精準地識別到藥物敏感的患者群體 。此外，患者援助項目（PAP）計劃覆蓋低收入群體，預計自付費用 大大降低 。

Vepdegestrant的NDA 可謂 PROTAC技術的成人禮。 正如Craig Crews教授在祝賀信中所言：“這只是開始 ， 當PROTAC成為標準治療的那天，我們將重新定義‘治愈’的含義。”而這一天，隨著Vepdegestrant的審評推進，正向我們走來。

專訪/內容合作 ：阿杰 13051235100

商 務 合 作 ：楊小雨 15210041717