一項小鼠研究揭示，鐵元素缺乏通過改寫表觀遺傳程序，關閉了雄性性別決定的核心基因開關。

近日，大阪大學的立花誠（Makoto Tachibana）團隊在國際頂尖學術期刊Nature上發表了一篇題為“Maternal iron deficiency causes male-tofemale sex reversal in mouse embryos”的研究論文。

這項研究首次揭示了鐵代謝與哺乳動物性別決定之間的直接關系。在胚胎發育的關鍵窗口期，鐵離子作為表觀遺傳調控的關鍵輔因子，直接決定了雄性性別決定基因Sry能否成功激活。

圖1 論文截圖

幾十年來，生物學教材中一直傳遞一個“鐵律”：胎兒（哺乳動物）的性別在受精瞬間即由父親的精子決定——攜帶X染色體的精子形成女胎，攜帶Y染色體的精子形成男胎。

然而這項研究向這一傳統認知發出挑戰。研究團隊發現，即便胚胎攜帶Y染色體，若在性別決定關鍵期遭遇鐵缺乏，5%~7%的XY小鼠胚胎仍發育出卵巢結構，呈現出雌性表型。

這一現象被稱為“雄性向雌性性別逆轉”，其發生機制與一個名為Sry的關鍵基因密切相關。該基因位于Y染色體，是啟動睪丸發育程序的“總開關”。也就是說，對于攜帶XY染色體的人，如果缺失了Sry基因，那么他看起來是女性。如果將Sry基因導入雌性小鼠基因組中，那么它將發育為雄性。

缺鐵誘導性別逆轉的實驗證據

研究團隊發現，雄性性別決定基因Sry的激活并非自動發生。它的啟動子區域在激活前被一種名為H3K9me2的組蛋白修飾標記所“封印”，導致該基因的抑制轉錄。要解除這個封印，需要一種叫做KDM3A的組蛋白去甲基化酶，而KDM3A酶要正常工作，必須結合Fe2?作為其催化反應不可或缺的“燃料”或“輔因子”。

圖2 鐵代謝在胚胎性腺中，特別是在雄性性腺發育過程中的作用

研究團隊通過多角度實驗驗證了鐵-性別決定軸。

基因敲除模型：特異性敲除胚胎性腺體細胞中的鐵攝入基因Tfrc后，XY胚胎性腺細胞內的Fe2?水平驟降，Sry基因啟動子區域的H3K9me2標記顯著增加，Sry表達幾乎消失。

體外缺鐵培養：將正常XY胚胎性腺置于低鐵培養液中，性腺鐵含量降至40%時，90%的樣本發育成卵巢樣結構。補充鐵劑后，這一表型可被逆轉。

母體缺鐵模型：在胚胎性別決定窗口期（E6.5-E10.5）對孕鼠進行干預，獲得以下結果（表1）。

表1 母體缺鐵對XY后代性別發育的影響

值得注意的是，在飲食誘導模型中，單純低鐵飲食未引起性別逆轉，但當母鼠同時攜帶Kdm3a基因功能缺失雜合突變時，低鐵飲食即可誘發性別逆轉。這提示遺傳背景與環境因素的相互作用。

對人類健康的啟示

鐵缺乏是孕期最常見的營養缺乏癥之一，世界衛生組織估計影響全球約35.5%的孕婦。雖然這項研究是在小鼠模型中進行，但其揭示的生物學機制（鐵-表觀遺傳-基因表達調控）具有高度保守性。這一發現提示了我們，嚴重的母體鐵缺乏可能是人類某些46-XY單純性腺發育不全（性染色體是XY，但性腺發育不完全男性化）的一個之前未被充分認識的環境風險因素。

該研究也強調了保障孕婦充足鐵攝入的重要性，不僅是為了預防母親貧血和保障胎兒正常造血，還可能關乎胎兒復雜而精密的性別發育程序的正確執行。該研究還提示我們，環境因素（營養）可能通過表觀遺傳機制直接影響關鍵發育基因的表達和命運決定。

總的來說，這項發表于Nature的研究顛覆了我們對鐵元素的傳統認知，證實了它還發揮著操控基因表達、決定胚胎性別發育的重要作用，揭示了母體鐵營養狀態與胎兒性別發育之間令人驚訝的直接聯系，為理解性腺發育障礙提供了全新視角，并為孕期營養干預敲響了警鐘。