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大腦優先處理感官信息的能力對于適應性行為至關重要，但其機制尚不清楚。

基于此，2025年6月19日，美國加利福尼亞大學神經生物學系Takaki Komiyama研究團隊在Science雜志發表了“Cholinergic feedback for modalityand context-specific modulation of sensory representations”揭示了膽堿能反饋對感覺表征的模態和情境特異性調節。

作者研究了基底前腦的膽堿能神經元如何調節小鼠嗅球的神經環路。在嗅球中，膽堿能反饋軸突的活動與口面部運動相關，而對于被動呈現的氣味刺激反應較弱。當小鼠執行嗅覺任務時，嗅球中的膽堿能軸突迅速將其反應模式從與運動相關轉變為與氣味刺激同步。這種反應模式的轉變在參與嗅覺任務時投射到大腦背側皮層的膽堿能軸突中并未出現，而且在執行聽覺任務時嗅球中的膽堿能軸突也未表現出此轉變。抑制投射至嗅球的膽堿能神經元會損害小鼠在嗅覺任務中的表現，并降低嗅球顆粒細胞對氣味的反應。因此，膽堿能系統以模態特異性和情境依賴性的方式動態調節感覺信息的處理。

圖一 行為情境轉換會改變嗅球膽堿能軸突的調諧特性

為了研究膽堿能活動在嗅覺處理中的作用，作者使用了一種在頭部固定的小鼠中進行的二選一氣味辨別任務。水限制狀態下的小鼠在頭部被固定的情況下接受訓練，以區分不同比例的庚醛和乙基虎杖酸混合物（60:40、53:47、47:53和40:60），并通過舔左側或右側的舔水口來表達它們的選擇。其中，60:40和53:47的正確選擇為左側，47:53和40:60的正確選擇為右側，正確反應后給予水作為獎勵。在持續4秒的氣味呈現之前，會先播放一個持續2秒的聲音提示，小鼠需要在氣味結束后2秒內做出反應。另一組獨立的小鼠則在相同的時序結構下被動地體驗相同的氣味刺激，但從未參與任何任務。在基底前腦的膽堿能神經元中表GCaMP6s，并通過向ChAT-Cre小鼠的基底前腦注射Cre依賴型腺相關病毒，在任務和被動條件下使用雙光子顯微鏡對嗅球中的膽堿能軸突活動進行成像。在視野范圍內的所有膽堿能軸突片段之間都表現出高度的時間相關性。動物的口面部運動通過計算錄制的面部視頻幀與幀之間的差異來進行量化，這一指標被稱為“運動能量”。在首次氣味刺激呈現之前，作者記錄了嗅球膽堿能軸突約130秒的自發活動，這段時間被定義為基線期；首次氣味刺激開始后的時間段則被定義為刺激期。在任務組和被動組的基線期內，膽堿能軸突表現出顯著的自發活動，且這種活動與動物的口面部運動高度相關：較大的口面部運動通常伴隨著較強的膽堿能活動。在被動條件下，這種與口面部運動的高度相關性在刺激期仍然存在，而幾乎沒有出現與氣味刺激時間鎖定的反應。然而，當動物執行氣味辨別任務時，膽堿能軸突迅速改變了其功能特性，開始對氣味刺激表現出強烈而短暫的反應。同時，當小鼠投入到嗅覺任務中時，與運動相關的反應明顯減弱。為了量化運動和感覺反應的程度，采用廣義線性模型分析，將氣味、運動能量和聲音作為預測變量。在被動條件下，氣味呈現并未顯著影響運動反應的表現，基線期和試次間隔期中的運動變異性和權重相似。相比之下，任務的參與導致了運動反應變異性和權重的顯著下降，表明與運動相關的反應減弱。而在任務條件下，氣味預測因子的變異性和權重明顯高于被動條件，這表明膽堿能軸突在任務執行期間對嗅覺刺激有更強的響應。聲音提示引發的反應無論是在任務還是被動條件下都非常微弱。膽堿能軸突的氣味鎖定反應在整個學習階段保持一致。在一項獨立分析中，作者評估了氣味呈現期間膽堿能活動與同期運動程度之間的關系。與廣義線性模型分析結果一致，在被動情境下，活動與運動之間存在線性的關系；而在任務情境下，這種關系較弱，表明被動情境中與運動相關的調制更強。此外，在運動較少的試次中，只有在任務情境下才觀察到氣味呈現期間的顯著活動。

圖二 膽堿能調節的區域特異性

膽堿能神經元整體上投射到多個腦區。盡管以往的解剖學研究表明，基底前腦的膽堿能神經元由不同的子集組成分別投射到不同的腦區，但目前尚不清楚這些膽堿能投射是否可以在不同腦區中被差異性調節。作者使用了一個覆蓋大部分大腦背側皮層的大尺寸慢性顱窗，并在相同的嗅覺辨別任務中對多個皮層區域的膽堿能軸突進行雙光子鈣成像。主要關注初級運動皮層（M1）、初級軀體感覺皮層（S1）以及視覺區域，包括初級視覺皮層及其附近的高階視覺區域。在這些所有腦區中，在基線期膽堿能軸突的活動都與面部運動能量高度相關，這一點與嗅球中的膽堿能軸突相似。然而與嗅球不同的是，在執行任務期間，皮層中的膽堿能軸突并未對氣味刺激產生反應，而是繼續在口面部運動期間表現出活動。在這些皮層區域中，膽堿能軸突的活動在基線期和試次間隔期始終與動物的口面部運動保持高度相關。而在任務執行期間，這些皮層區域的氣味誘發反應顯著低于嗅球中的反應。上述結果表明，投射至嗅球的膽堿能神經元不同于投射至大腦背側皮層的膽堿能神經元。接下來，作者進一步研究了這些投射至嗅球的膽堿能神經元是否也投射到其他腦區。在嗅球中注射了一種編碼Cre依賴型Flp的逆向腺相關病毒并在ChAT-Cre小鼠的基底前腦中注射了編碼Flp依賴型mNeonGreen的病毒。注射后2至3周采集腦組織，將圖像配準到Allen參考圖譜，并識別出有標記軸突的腦區。結果顯示，被標記的膽堿能神經元胞體主要位于基底前腦Broca對角帶的水平支。作者發現，在注射同側的大腦半球中，大約一半的這些腦區存在被標記的軸突。許多接受共投射的腦區與嗅覺系統密切相關，例如海馬、下丘腦和額葉皮層。但在初級運動皮層和感覺皮層中未檢測到這些神經元的投射。

圖三 投射至嗅球的膽堿能神經元調節嗅球神經活動并參與嗅覺行為

基于嗅球膽堿能軸突的動態性和模態特異性活動，作者假設它們以情境依賴的方式調節嗅球神經活動從而增強對行為相關嗅覺刺激的處理。為了記錄顆粒細胞的活動，在小鼠嗅球中注射了表達GCaMP6f的腺相關病毒。注射五周后，分別在執行嗅覺辨別任務的小鼠組和被動接受氣味刺激的小鼠組中進行了顆粒細胞群體的成像。作者識別出表現出氣味誘發興奮或抑制反應的顆粒細胞-氣味配對組合。在任務和被動條件下，表現出氣味反應的細胞-氣味配對比例相似，但任務條件下的反應幅度顯著更大。接下來，評估了顆粒細胞是否表現出與口面部運動相關的活動。在基線期，相當一部分顆粒細胞對口面部運動表現出興奮或抑制反應。通過比較廣義線性模型中的運動權重，發現當小鼠執行任務時（即從基線期到試次間隔期），顆粒細胞中由運動引發的興奮和抑制活動都顯著減弱。相比之下，在被動暴露條件下并未觀察到這種減弱，反而有部分運動誘發興奮的神經元表現出更強的運動相關反應。顆粒細胞在任務中表現出氣味反應增強、運動反應減弱的現象，這與膽堿能軸突的功能變化模式相似即任務執行期間對氣味更敏感、對運動反應減弱。這一相似性提示膽堿能調節可能參與了顆粒細胞的情境依賴性活動。為此，作者進一步研究了抑制投射至嗅球的膽堿能神經元對顆粒細胞活動的影響。在ChAT-Cre小鼠中，向其基底前腦注射編碼Flp的逆向病毒，并在嗅球中注射表達GCaMP6f的病毒；同時在基底前腦注射表達Flp依賴型hM4D(Gi)-mCherry或mCherry（對照）的病毒。小鼠首先被訓練至成功率約為65%到70%。隨后先記錄約70次試驗的顆粒細胞活動（“給藥前”），接著腹腔注射CNO并再次記錄同一批顆粒細胞約70次試驗的活動（“給藥后”）。這種單側抑制并未影響小鼠的行為表現。然而，膽堿能神經元的抑制顯著降低了顆粒細胞的氣味反應，尤其是在任務執行期間。在被動暴露條件下，只有氣味誘發的抑制反應減弱。而在mCherry對照組中沒有觀察到類似的效應，盡管在任務和被動條件下都出現了氣味誘發興奮反應的增加，這可能反映了CNO對動物覺醒狀態的微弱影響。與此同時，膽堿能抑制還降低了任務和被動條件下基線期的顆粒細胞運動反應。在被動條件下，刺激期間（試次間隔期）的運動反應也有所降低，但在任務執行期間則未見明顯變化。而mCherry對照組未表現出這些變化，證實這些效應是由膽堿能投射的選擇性抑制所導致。最后，作者通過在訓練過程中進行雙側抑制研究了投射至嗅球的膽堿能神經元對行為的影響。在連續九次訓練中，與表達mCherry的對照小鼠相比，抑制投射至嗅球的膽堿能神經元顯著損害了小鼠的任務表現，說明這群神經元在行為表現中具有重要作用。

總結

大腦具有驚人的能力可以迅速改變其運作模式，以適應當前的行為需求。作者發現，膽堿能神經元的功能調諧可以在幾秒之內從基線期過渡到任務期時發生改變，并且這種改變具有模態特異性，這為上述行為功能提供了一種潛在的機制。這種情境特異性的調節可能有助于與狀態相關的變化對嗅球主神經元的調控。膽堿能調諧從運動相關向感覺相關的轉變，可能解釋了在執行任務時，多個皮層區域的神經元對運動的反應會減弱。膽堿能神經元的這種快速且依賴于情境的調節作用，可能是認知靈活性的核心機制。

文章來源

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9152