上海
【導讀】雄激素受體信號抑制劑（ARSIs）已在轉移性前列腺癌中顯示出生存獲益。
6月19日，上海中醫藥大學/安徽醫科大學研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了題為“Ezetimibe Engineered L14-8 Suppresses Advanced Prostate Cancer by Activating PLK1/TP53-SAT1-Induced Ferroptosis”的研究論文，本研究中，研究人員報道，L14-8能顯著抑制晚期前列腺癌細胞的生長，其機制是通過誘導鐵死亡實現的。從機制上講，L14-8 與 PLK1 結合并促進其泛素介導的降解，從而增加下游 TP53 蛋白的磷酸化，該磷酸化進一步在 SAT1的啟動子處富集，促進 SAT1 轉錄，從而引發鐵死亡介導的癌細胞死亡。尤其是，體內研究進一步證明 L14-8 具有強大的抗腫瘤功效，且無明顯毒性。總的來說，這項研究開發了一種源自依折麥布的新型小分子，用于以雄激素受體（AR）非依賴的方式治療致命性前列腺癌，并提供了其通過觸發 PLK1-TP53-SAT1 軸介導的鐵死亡在致命性前列腺癌模型中發揮作用的機制見解，且該過程獨立于 AR 信號通路。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504192
背景知識
01
前列腺癌（PCa）是全球男性中最常見的惡性腫瘤之一。鑒于雄激素受體（AR）信號通路在腫瘤發生中的關鍵作用，手術或藥物去勢治療（ADT）是前列腺癌的主要治療方法。然而，患者最終會進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），這是導致大多數前列腺癌相關死亡的主要原因。由于在 ADT 治療后睪丸外產生雄激素，以及腫瘤內 AR 擴增或過表達，AR 信號通路在相當一部分 CRPC 患者中持續激活，因此最近開發的 AR 信號抑制劑（ARSIs）在 CRPC 中具有顯著的臨床療效。可是，這些藥物的耐藥性通過諸如 AR 轉錄重編程等機制發展。尤其是，在新型 ARSIs 時代，神經內分泌前列腺癌（NEPC）這一更為致命的前列腺癌類型的發生率有所增加。在許多情況下，雄激素受體（AR）的喪失與神經內分泌特征的激活同時發生，導致治療誘導的神經內分泌前列腺癌（t-NEPC）。由于雄激素受體信號通路的失活，這些患者對雄激素受體抑制劑（ARSI）無反應，在進展為神經內分泌前列腺癌后不久就會死亡。因此，迫切需要找到新的治療藥物來治療去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）和神經內分泌前列腺癌（NEPC）。
L14-8通過轉錄激活SAT1的表達誘導鐵死亡
02
鑒于 L14-8具有顯著的腫瘤抑制效果，研究人員接下來探究了 L14-8 是如何參與腫瘤生長抑制的。研究人員在 L14-8 處理后進行了轉錄組分析。差異基因富集分析（DGEA）和基因集富集分析（GSEA）表明鐵死亡通路顯著富集，這表明鐵死亡參與了 L14-8 介導的腫瘤生長抑制。研究人員進一步使用 C11-BODIPY(581/591) 進行分析，這是一種用于檢測活細胞中脂質過氧化和抗氧化功效的熒光探針，結果表明 L14-8 處理后鐵死亡顯著激活。進一步的脂質過氧化（LIP）實驗表明，在 C4-2B 和 22Rv1 細胞中，L14-8 處理劑量依賴性地誘導了丙二醛（MDA）水平的升高。此外，補充鐵死亡抑制劑 ferr-1 顯著挽救了 L14-8 誘導的腫瘤細胞生長。這些數據共同揭示了 L14-8 在前列腺癌中的鐵死亡效應。值得注意的是，盡管在 RNA-seq 差異表達基因分析中也富集了細胞凋亡通路，但通過流式細胞術測定，在前列腺癌細胞模型中，只有在較高劑量的 L14-8 作用下才觀察到顯著的細胞凋亡，但 PC3 細胞除外，在該細胞系中，低劑量的 L14-8 即顯著誘導了細胞凋亡。
為了進一步確定介導 L14-8 誘導鐵死亡的基因，研究人員接下來分析了 L14-8 處理后鐵死亡相關基因的表達譜。通過利用前沿的 CRISPR-Cas13 技術敲低 SAT1有效地消除了 L14-8 引發的腫瘤生長抑制作用。這些發現共同表明，L14-8 通過激活 SAT1 表達誘導鐵死亡。
轉錄組分析表明 L14-8 可誘導前列腺癌發生鐵死亡
結論
03
綜上所述，這些發現證明了L14-8通過誘導鐵死亡而發揮強大的抗腫瘤作用，無論是在AR陽性的癌癥類型中聯合ARSIs，還是單獨在AR陰性的癌癥中（如NEPC）。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504192
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