為什么有的人老當(dāng)益壯，有的人卻未老先衰？

肌肉流失、身材走樣，是無數(shù)人必然要面對(duì)的衰老問題，但有的人就是能“無視”衰老，完美地維持肌肉力量和身材。那么，他們是怎么做到的？除了日常鍛煉和飲食，還有什么關(guān)鍵呢？

就在昨天，發(fā)表在Nature子刊《Nature Aging》上的一篇研究[1]，就為我們揭開了這個(gè)秘密！來自四川大學(xué)華西醫(yī)院的研究者們，通過對(duì)超1000名中老年人深入分析，鎖定了一種與肌肉維持息息相關(guān)的物質(zhì)——肌氨酸（Sarcosine）。

千人數(shù)據(jù)：我們老了都缺它？

研究者們找到了1013名50~103歲的中老年人，詳細(xì)分析了他們每個(gè)人血液中成百上千種代謝物的水平，并與他們的肌肉質(zhì)量、力量和行走速度等健康指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比。

結(jié)果，一個(gè)清晰的規(guī)律浮現(xiàn)了：在眾多代謝物中，肌氨酸的變化與肌肉衰減、衰老的關(guān)聯(lián)最為密切——年齡越大，肌氨酸水平越低，并且，肌肉流失更為嚴(yán)重的情況下（肌少癥），他們體內(nèi)的肌氨酸水平顯著低于肌肉正常的同齡人。

圖注：肌氨酸的變化與肌肉衰減的關(guān)聯(lián)密切

這個(gè)在人類身上的發(fā)現(xiàn)并非孤例。研究者又在猴子和小鼠身上進(jìn)行了檢測(cè)，得到了一致的結(jié)果。不論是猴子、小鼠還是人類，肌氨酸都會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)、肌肉衰老流失而穩(wěn)定下降。

圖注：猴子和小鼠的靶向血漿肌氨酸分析

看來，肌氨酸確實(shí)可能是肌肉衰老的“通用信號(hào)”。那么，如果反過來看，補(bǔ)充這個(gè)隨肌肉流失而減少的“指示信號(hào)”，能不能成功逆轉(zhuǎn)肌肉流失呢？

補(bǔ)補(bǔ)肌氨酸，竟能燃脂+修復(fù)？

研究者找到一群步入晚年的老年小鼠，和老年人一樣，它們也面臨著肌肉減少、發(fā)胖等衰老問題，研究者為它們補(bǔ)充了肌氨酸（劑量相當(dāng)于60 kg的人類每天補(bǔ)充450 mg），而結(jié)果不僅很驚喜，甚至還有“意外收獲”！

本職工作：保住肌肉，抵抗流失

果然，在補(bǔ)充了肌氨酸后，老年鼠鼠的肌肉質(zhì)量得到了有效維持，甚至略有回升！仔細(xì)看來，它們的肌纖維變得更粗壯、更飽滿，橫截面較大的肌纖維數(shù)量明顯增多，負(fù)責(zé)肌肉收縮的核心蛋白MyHC的表達(dá)也明顯增加了，成功抵抗了衰老帶來的肌肉流失與萎縮。

圖注：肌氨酸的補(bǔ)充顯著提高了小鼠的肌肉質(zhì)量、力量

加速修復(fù)，恢復(fù)如初

此外，補(bǔ)充肌氨酸還能加速肌肉的“自我修復(fù)”！研究者發(fā)現(xiàn)，在模擬現(xiàn)實(shí)生活中的肌肉拉傷后，補(bǔ)充過肌氨酸的小鼠的肌肉再生速度明顯快于沒有補(bǔ)充的小鼠。并且，它們的肌肉壞s區(qū)域迅速縮小，新生肌纖維的數(shù)量更多、更粗壯，功能恢復(fù)得也更快了！

圖注：補(bǔ)充肌氨酸的小鼠肌肉再生區(qū)域的比例和新生肌纖維的粗壯程度均提高

意外收獲：燃燒脂肪，優(yōu)化代謝

更令人驚喜的是，肌氨酸不僅能“保肌”，還能“燃脂”！研究者發(fā)現(xiàn)，老年小鼠在肌肉量并未減少的同時(shí)體重出現(xiàn)減輕，體脂率明顯下降，尤其是危害健康的內(nèi)臟脂肪明顯減少！

研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)臟脂肪中，負(fù)責(zé)產(chǎn)熱的關(guān)鍵蛋白UCP1表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)“脂肪棕色化”，也就是將儲(chǔ)存熱量的白花花的白色脂肪，轉(zhuǎn)化為了燃燒產(chǎn)熱的主體——米色/棕色脂肪，這不僅能改善體型，更有助于提升整體代謝健康。

圖注：老年小鼠脂肪量顯著下降，UCP1表達(dá)顯著上調(diào)

由此看來，肌氨酸的功效遠(yuǎn)超預(yù)期：不僅能抵抗肌肉流失、促進(jìn)肌肉再生，更能調(diào)動(dòng)全身代謝，有效減少內(nèi)臟脂肪！不過，它的作用為何如此廣泛？一個(gè)與肌肉緊密相連的分子，又是如何加速脂肪燃燒的呢？

為何肌氨酸能“一箭雙雕”？

肌氨酸不僅能“保肌+燃脂”，還能加速肌肉損傷后的修復(fù)過程，而損傷修復(fù)過程離不開免疫細(xì)胞的參與。于是，研究者的目光就聚焦到了修復(fù)過程中的關(guān)鍵——巨噬細(xì)胞身上。

巨噬細(xì)胞的多重身份

巨噬細(xì)胞是一種重要的免疫細(xì)胞，它們分為M1和M2兩種類型，有兩種主要的工作模式，分別像是“清潔工”和“建筑工”：

M1型（促yan型）就是體內(nèi)的“清潔工”。當(dāng)身體受傷或被感染時(shí)，它們會(huì)迅速出動(dòng)，釋放yan癥因子，清除壞s組織和病原體。但在衰老狀態(tài)下，它們可能會(huì)變得過度活躍，不停地搞破壞，導(dǎo)致慢性yan癥，進(jìn)一步加劇肌肉分解。

而M2型（抗yan型）更像“建筑工”，它們負(fù)責(zé)清理“戰(zhàn)場(chǎng)”，通過分泌IL-10等抗yan因子抑制yan癥，并分泌生長(zhǎng)因子，促進(jìn)組織修復(fù)和再生[2]。

圖注：M1M2巨噬細(xì)胞的不同功能

在健康年輕的身體里，“清潔”和“重建”能默契配合、有序工作；但隨著年齡增加，M1可能會(huì)逐漸占據(jù)主導(dǎo)，導(dǎo)致身體長(zhǎng)期被yan癥衰老“摧殘”，肌肉就逐漸流失了，嚴(yán)重了甚至?xí)葑優(yōu)榧∩侔Y。

肌氨酸：重塑免疫平衡

研究證實(shí)，肌氨酸果然能夠成功轉(zhuǎn)變巨噬細(xì)胞的類型。在補(bǔ)充肌氨酸后，小鼠內(nèi)臟脂肪中的Il6、Ccl2等促yan基因紛紛下調(diào)；與此同時(shí)，抗yan型M2巨噬細(xì)胞數(shù)量則顯著增加。

圖注：肌氨酸能抑制促yan基因，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的類型轉(zhuǎn)變

這一降一升，就讓免疫重新找回了平衡，但是，肌氨酸究竟是如何達(dá)成的呢？

其實(shí)，通過調(diào)控巨噬細(xì)胞來對(duì)抗肌肉衰老，已經(jīng)是學(xué)界相關(guān)研究的熱點(diǎn)方向了。例如，派派之前解讀過同樣來自《Nature Aging》的研究[3]，其中的MANF蛋白也同樣是通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化來幫助肌肉修復(fù)的。但并沒有講具體是什么通路，也就是“怎么做的”。

而這一次，研究人員將肌氨酸的調(diào)控路線“挖掘”得一清二楚：研究發(fā)現(xiàn)，肌氨酸真的“馴服”了這些巨噬細(xì)胞，讓它們向著M2型轉(zhuǎn)變，在保護(hù)肌肉的同時(shí)增強(qiáng)了脂肪燃燒。

GCN2是細(xì)胞里感知氨基酸的“傳感器”[4]，當(dāng)氨基酸不足，GCN2就會(huì)暫時(shí)減少細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成以節(jié)省能量；它還能調(diào)節(jié)免疫，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗yan的M2型轉(zhuǎn)化，減輕yan癥，促進(jìn)修復(fù)。此外，GCN2信號(hào)通路還與生物鐘調(diào)控有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充肌氨酸后，巨噬細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸等多種氨基酸水平明顯下降，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC38A2、SLC1A5也減少了，給細(xì)胞制造了一種“氨基酸饑餓”的假象。

圖注：肌氨酸對(duì)巨噬細(xì)胞氨基酸的影響

于是，這種饑餓信號(hào)立刻被GCN2捕捉，進(jìn)而激活了下游的eIF2α蛋白、上調(diào)ATF4的表達(dá)，從而改變了整個(gè)巨噬細(xì)胞的基因表達(dá)，使巨噬細(xì)胞全面轉(zhuǎn)向修復(fù)的M2模式。

圖注：補(bǔ)充肌氨酸后，GCN2信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白（GCN2，p-eIF2α，ATF4等）表達(dá)水平被升高

之后，M2型巨噬細(xì)胞會(huì)激活脂肪細(xì)胞的“棕色化”，讓儲(chǔ)存熱量的白色脂肪大量表達(dá)“燃脂蛋白”UCP1，轉(zhuǎn)而高效地燃燒脂肪、產(chǎn)生熱量。

潛力與現(xiàn)實(shí)

但是聊了這么多，大家最關(guān)心的問題可能還是：怎么才能維持肌氨酸水平？或者說，啥時(shí)候才能用上補(bǔ)劑？

靠食補(bǔ)恐怕很難

雖然肌氨酸存在于各種各樣的食物中，例如一些海產(chǎn)品中，尤其是海星和海膽，以及雞蛋、豆類、堅(jiān)果和肉類等中。但是（潑個(gè)冷水）！食物中肌氨酸的含量非常少，依賴食物來補(bǔ)充肌氨酸，效果可以說微乎其微，想要看到補(bǔ)充效果，可能還是要依靠“科技”的力量。

補(bǔ)劑：小眾，且“不務(wù)正業(yè)”

但遺憾的是，肌氨酸在抗衰補(bǔ)劑這個(gè)賽道還比較“小眾”。目前應(yīng)用最多的，其實(shí)是添加在氨基酸洗面奶、洗發(fā)水中，用于溫和控油。其次，肌氨酸還被作為前列腺癌的潛在標(biāo)志物[5]。

曲線救國(guó)呢？

肌氨酸在人體內(nèi)主要由甘氨酸（Glycine）通過甲基化反應(yīng)合成。那么，補(bǔ)充甘氨酸貌似也是個(gè)不錯(cuò)的思路。

所以，整體來看，肌氨酸的潛力可能還需要更多的發(fā)掘。而本篇研究的發(fā)現(xiàn)，就為肌氨酸從產(chǎn)品原料、疾病指標(biāo)“轉(zhuǎn)型”成為潛力十足的增肌、抗衰補(bǔ)劑，提供了科學(xué)背書！

雖然距離真正成為可以放心服用的抗衰補(bǔ)劑還有很多的路要走，但肌氨酸在抗衰市場(chǎng)的未來，也非常值得抱以期待~

[本文的名稱是《Sarcosine decreases in sarcopenia and enhances muscle regeneration and adipose thermogenesis by activating anti-inflammatory macrophages》，發(fā)表于《Nature Aging》期刊，通訊作者是四川大學(xué)華西醫(yī)院的戴倫治、董碧蓉、岳冀蓉、張惠媛。第一作者是Yu Liu, Meiling Ge, Xina Xiao, Ying Lu。本研究資助來源：國(guó)家自然科學(xué)基金（82073221、82401845、32301238、31870826）、四川省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2024YFFK0099、2021YFS0134、2024NSFSC1601、2023NSFSC1525、2021YFS0136、2023ZYD0173）、國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（Z2024JC002）、川渝科技合作計(jì)劃（2024YFHZ0072）、華西醫(yī)院博士后基金（2023HXBH065）、華西醫(yī)院“1.3.5”學(xué)科提升計(jì)劃（ZYYC23013）。]

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