撰文 | 阿童木

膽管癌（ CCA ）是一類起源于膽管上皮的高度異質性惡性腫瘤，分為肝內型（iCCA）、肝門部型（pCCA）和遠端型（dCCA），各亞型在流行病學、分子機制、預后及治療反應上差異顯著【1】。近年來，CCA發病率持續上升，但因早期無明顯癥狀，超七成患者確診時已屬晚期，5年生存率僅7%–20%。吉西他濱聯合順鉑是當前標準一線化療方案，但客觀緩解率不足30%，生存獲益仍然有限。免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1）雖在多種實體瘤中成效顯著，但在CCA中療效不佳，提示 CCA存在特異性的免疫抑制微環境 【2】。

腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）通過分泌細胞因子、趨化因子等促進腫瘤生長、侵襲和轉移，并重塑免疫微環境，誘導T細胞耗竭，促進免疫逃逸【3】。 CCA組織學上的一個顯著特征表現為富含大 量CAFs 和低血管化間質 ，但CCA中CAFs研究反而相對較少，且有限的研究主要集中于CAFs與腫瘤細胞的相互作用，其與免疫細胞之間的相互作用機制仍缺乏深入研究【4】。

CCA的另一特征是高濃度膽汁酸（BA）腫瘤微環境 ，膽汁酸作為代謝信號分子可調節T細胞功能和腫瘤進展，但其在CCA免疫抑制中的作用機制尚待闡明【5】。 系統解析CAFs及膽汁酸信號在CCA免疫微環境中的相互作用，不僅有助于揭示該疾病 特異性的 免疫耐受機制，也為開發更有效的免疫治療策略提供理論基礎和潛在靶點。

今日， 山東大學齊魯醫學院 徐云飛、張宗利和荊衛強 等合作在

Cancer Cell

Bile acids activate cancer-associated fibroblasts and induce an immunosuppressive microenvironment in cholangiocarcinoma

在 1 57名 CCA 患者的隊列研究中 ，作者發現血清膽汁酸升高與腫瘤大小、淋巴結轉移及CD8+ T細胞耗竭正相關。 膽汁酸通過與其受體結合發揮作用， 作者發現膽汁酸膜受體GPBAR1在CAFs中特異性高表達，與各亞型較差預后及腫瘤侵襲性相關， 表明 CAFs中 高表達的 GPBAR1在可能在CCA進展及免疫微環境 調節 中發揮 了 關鍵作用 。此外，在GPBAR1敲除（cKO）小鼠中觀察到生存延長，同時腫瘤生長和轉移顯著減少，而GPBAR1激動劑INT777加劇這些效應。腫瘤間質液中膽汁酸水平顯著高于血清，TCDCA等高親和力配體增加，提示 CAFs來源的 GPBAR1過度激活驅動CCA進展 。

作者還發現，CAFs中GPBAR1的激活可獨立于免疫抑制促進CCA轉移。 Olink蛋白質組學和mRNA測序分析 表明 ， CXCL10的表達和分泌受INT777和GPBAR1調控，且在人和小鼠CCA組織的成纖維細胞中誘導表達 。CXCL10中和或敲除減弱CAF CM的促轉移作用，確認其為CAF與CCA相互作用中的關鍵生物活性因子。 繼續 探究GPBAR1誘導CXCL10表達的機制 后 ， 作者發現 GPBAR1通過偶聯Gαs信號通路誘導SOX4表達，而 SOX4通過結合CXCL10啟動子 區域， 直接調控CXCL10 的表達，從而驅動CCA微環境中CAFs的功能。

CXCL10的受體眾多， scRNA-seq和qPCR驗證顯示CXCR3 受體 在CCA腫瘤細胞中 特異性 高表達 ，抑制C XCR3 可 減弱CAF條件培養基誘導的CCA遷移、侵襲和EMT ，表明 CXCR3介導了CAF分泌因子對CCA細胞促遷移和促EMT效應的關鍵作用 。 此外， TRIB3是CXCL10-CXCR3軸的關鍵下游基因，受PI3K-AKT通路調控。TRIB3通過上調TWIST1促進EMT， 抑制 TRIB3或CXCR3均降低CXCL10誘導的遷移、侵襲和EMT。 因此， C XCL10-CXCR3-TRIB3-TWIST1軸通過PI3K-AKT通路驅動CCA侵襲和EMT。

接下來作者探究了 高膽汁酸水平與CCA免疫抑制 間的關系 ， 發現高膽汁酸通過GPBAR1-CXCL10軸依賴性機制招募中性粒細胞，而 清除中性粒細胞 可降 低腫瘤重量和轉移，并延長生存時間。 可見， 膽汁酸通過GPBAR1-CXCL10軸招募中性粒細胞促進 了 CCA進展 與免疫微環境重塑 。 分析CXCL10誘導中性粒細胞招募的機制后，作者發現 TLR4在CCA腫瘤內中性粒細胞中 特異性 高表達 ， TLR4敲除或TLR4抑制劑 處理會 有效阻斷CXCL10對中性粒細胞的趨化作用 ， 表明TLR4在CAF-CXCL10介導的中性粒細胞招募中起主導作用。人類CCA樣本 中 ，高血清膽汁酸和GPBAR1表達的患者腫瘤內中性粒細胞TLR4表達更高 ；而CD66b（中性粒細胞標志物）評分與耗竭性T細胞比例正相關，并與預后、腫瘤大小和遠端轉移相關。 這些結果 提示 GPBAR1+ CAFs通過CXCL10-TLR4軸招募中性粒細胞，促進CCA免疫微環境重塑和腫瘤進展 。

此外， scRNA-seq 分析揭示 CCA腫瘤中性粒細胞分為五個亞群，其中mN1和mN5為未成熟亞群，mN3為最分化亞群， 且 存在mN1→mN2→mN3和mN5→mN4→mN3兩條分化路徑。 CBDL處理導致mN3比例下降，而CXCL10中和抗體則使其上升，提示CXCL10和CBDL可能通過抑制中性粒細胞成熟分化，促進未成熟亞群的積累 。 人類CCA樣本顯示， 高膽汁酸患者中性粒細胞未成熟性更高，釋放促腫瘤因子（如MPO、彈性蛋白酶），誘導免疫抑制 。抗LY6G介導的中性粒細胞清除顯著抑制了腫瘤生長與轉移。最后，作者探 討了膽汁酸誘導的免疫抑制 與 CCA免疫檢查點抑制劑 （ ICI ） 療效的 相關性，證實 膽汁酸 通過GPBAR1 -CXCL10軸促進免疫抑制，降低ICI 的 療效，抑制GPBAR1、TLR4或 清除 中性粒細胞可顯著改善CCA的ICI治療效果 。

綜上所述，本研究發現 膽汁酸在CCA微環境中通過GPBAR1受體激活CAFs，誘導其分泌CXCL10，一方面通過CXCR3-TRIB3-TWIST1軸促進腫瘤細胞EMT與轉移，另一方面通過TLR4介導未成熟中性粒細胞的募集與維持，形成免疫抑制環境， 削弱抗PD-1免疫治療的療效 。 在小鼠及人源化PD-1/PD-L1免疫治療模型中，靶向GPBAR1、CXCL10或清除中性粒細胞均顯著增強免疫治療響應 。 靶向GPBAR1-CXCL10 軸 可顯著提升CCA的免疫治療效果，為改善CCA治療困境提供了新的潛在策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.05.017

制版人：十一

參考文獻

1. Brindley, P.J., et al . (2021). Cholangiocarcinoma.Nat. Rev. Dis. Primers7, 65.

Banales, J.M., et al. (2020). Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.17, 557–588.

Chhabra, Y., and Weeraratna, A.T. (2023). Fibroblasts in cancer: Unity in heterogeneity.Cell186, 1580–1609.

Affo, S., et al. (2021). Promotion of cholangiocarcinoma growth by diverse cancer-associated fibroblast subpopulations.Cancer Cell39, 883.

Rezen, T., et al. (2022). The role of bile acids in carcinogenesis.Cell. Mol. Life Sci.79, 243.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【原創文章】BioArtMED原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArtMED所擁有。BioArtMED保留所有法定權利，違者必究。