前言：干細胞具有自我更新和分化為各種功能細胞的能力，將有活性的干細胞注射、植入或嫁接到體內，可以起到治療作用。

與小分子、抗體和核酸等藥物方式不同，細胞注射到體內后是活的，可以參與到人體生物代謝中，同時發揮治療作用。

另外，由于細胞自身可以增殖和遷移，所以可有效穿透生物屏障。

干細胞的分類

根據發育能力干細胞又可以分為不同的類型。

全能干細胞（如受精卵），直接從名字理解，這是一類具有最高的分化潛力的干細胞，可以形成生物體的所有細胞類型，包括胚外組織。

多能干細胞，如胚胎干細胞，可以自我更新并產生身體的所有細胞類型，但不能形成胚外組織。

多潛能干細胞，包括造血干細胞（HSC）和間充質干細胞（MSC），可分化成特定譜系內的細胞。

單能干細胞，如骨髓干細胞，精原干細胞，分化潛力進一步受限，只能分化成一種類型的細胞。

由于倫理問題，受精卵來源的全能細胞和胚胎干細胞的使用受到嚴格限制，不可用于治療。

目前的研究正在嘗試從患者收集終末分化細胞，將它們誘導轉化為多能干細胞（iPSC），并隨后分化成特定細胞，回輸患者體內。

盡管iPSC臨床研究具有潛力，但仍處于起步階段，僅占少量臨床試驗。相比下，HSC和MSC等多能細胞是當前臨床試驗的大部分。

造血干細胞（HSC）療法

HSC是具有分化為各種血液細胞能力的多能干細胞。HSC移植（HSCT）可以重置患者的造血系統，從而治療多種嚴重的血液疾病。

目前，FDA和EMA已批準十多種基于HSC的細胞治療產品。另外，數據表明，1957年至2019年間，全球已進行了150萬例HSCT手術，其中美國每年2萬多例，歐洲每年近5萬例。

FDA對人細胞、組織及細胞和組織產品的監管要點可以概括為兩方面：最小操作和同源使用。

如果供體組織經最低限度操作（即，不涉及細胞工程、制造或其他修飾）并被移植以執行相同的功能（如，骨髓組織用于替代、重組或補充造血系統），則使用的細胞或組織不需FDA批準。

對應的，隨細胞工程和制造技術的發展，出現了超出最低限度操作的HSC產品，那這些產品就需在質控和安全方面受到監管部門的嚴格監管。

Casgevy?（Vertex）和Zynteglo?（Bluebird）是FDA批準的HSC療法。提取患者自體HSC后用慢病毒轉入β-珠蛋白基因，隨后轉基因HSC靜脈回輸患者，分化出含血紅蛋白功能紅細胞，實現鐮刀型貧血癥治療。

其它類似產品還有Bluebird的LYFGENIA?和SKYSONA?，Orchard Therapeutics的Lenmedly?。

REGENECYTE（StemCyte）是一種用于造血和免疫重建的臍帶血HSC療法，于2024年11月獲批。

HSC的供體來源有同種異體和自體兩種。HSCT在臨床上的使用通常需要滿足特定配型的供體，而涉及離體基因工程的HSC藥物則通常使用自體HSC，因為這種方法常用于糾正患者自身HSC的遺傳缺陷。

除供體來源外，HSC的組織來源也至關重要。主要有三個來源：骨髓干細胞，主要通過髂嵴的多次穿刺和抽吸獲??；動員的干細胞，通過外周血白細胞分離術收集；和臍帶血干細胞，在分娩時從臍帶中獲得。

外周血來源的HSC常是成人受者首選，它避免了痛苦的骨髓收集且移植后植入速度更快。

臍帶血是目前最不常用的HSC來源，主要因為HSC產量低，且它提供的血液學和免疫重建速度較慢， 常需用多個臍帶單位完成一次治療。

間充質干細胞（MSC）療法

MSC是一類獨特的多能干細胞，具有分化為各種中胚層細胞類型的能力及調節免疫系統的能力。

與HSC相比，MSC的臨床研究歷史相對較短，1995年第一次有MSC的輸注報道。

MSC可從多個來源分離，如骨髓、脂肪組織、臍帶組織和胎盤等。

MSC在臨床的劑量需要100~1.5億個細胞不等，只需從25 mL骨髓抽吸物中即可分離。這些細胞可很容易地培養和擴增，并在特定條件下分化成各種間充質組織的潛力，如骨骼、軟骨、脂肪和肌腱。

盡管MSC的體外分化潛力很大，但它們在體內會遇到諸如再生性能欠佳和植入率低等挑戰。

除再生潛力外，MSC療法的另一個關鍵機制是它們調節免疫反應的能力。當被IFN-γ、TNF-α、IL-1α和IL-1β等炎癥因子刺激時，MSC會分泌許多抗炎因子。這種激活為它們在免疫過度激活疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约膊。┲械膽娩伷搅说缆?。

第一個獲得批準的干細胞療法是Queencell? （Anterogen），這是一種用于皮下組織缺損的MSC產品，2010年獲韓國食品藥品安全部（SK MFDS）批準。

2024年12月，FDA正式批準Mesoblast公司的細胞療法Ryoncil（Remestemcel-L-rknd）上市。這是全球首款同種異體MSC藥物，也是首個治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）的藥物。

批準MSC產品的主要應用場景有四大類：軟組織再生、骨關節炎、中樞神經系統疾病和GvHD。

Queencell?（Anterogen）、Cellgram?（Pharmicell）、Cupistem?（Anterogen）、Stempeucel?（Stempeutics）和Alofisel? （TiGenixNV/Takeda）等產品均已獲準用于軟組織適應癥。

兩種產品被批準用于骨關節炎適應癥：Cartistem? （Medipost） 和 Stempeucel? （Stempeutics）。

用于中樞神經系統疾病的MSC產品包括神經退行性疾病和脊髓損傷。NeuroNata-R?（Corestem）被批準用于肌萎縮側索硬化癥 （ALS），Stemirac（Nipro）被批準用于脊髓損傷。

Prochymal?（Osiris Therapeutics）和TEMCELL?（JCR Pharmaceutics）均已獲批用于治療急性GvHD。

與HSC主要通過輸注遞送不同，MSC依據不同的適應癥有不同的遞送途徑，為獲得最佳療效，給藥方法取決于具體適應癥和治療機制。

全身給藥，包括靜脈內和動脈內給藥。靜脈內給藥是最常用的全身給藥方法，因為它易于操作且安全性好。然而，靜脈給藥后細胞在各種器官和組織中的非特異性分布可能導致脫靶效應。

局部給藥方法中，關節內給藥對骨關節炎常用，由于關節軟骨的血管分布非常低，全身遞送無效。

涉及大腦和脊髓的其他適應癥，如ALS、腦癱和脊髓損傷，臨床上通過鞘內注射MSC進行治療；

在心血管適應癥的臨床研究中，已報道通過冠狀動脈內和心肌內注射直接輸送到心臟；除此外，還有通過使用長效/植入物或基于支架的技術。

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