這項(xiàng)研究不僅擴(kuò)展了DFNB9基因治療的治療窗口，而且還指出了治療的最佳年齡范圍，具有重要臨床指導(dǎo)價(jià)值。

撰文 |燕小六

責(zé)編丨汪 航

在全球遺傳性耳聾基因治療領(lǐng)域， 我國專家團(tuán)隊(duì)曾多次率先報(bào)道 相關(guān) 研究成果。近日，他們?cè)俣扔趪H頂刊發(fā)文，匯報(bào)最新突破 。

7月 2日， 《自然-醫(yī)學(xué)》最新發(fā)表東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院柴人杰教授等聯(lián)合團(tuán)隊(duì)研究，發(fā)現(xiàn)基于腺相關(guān)病毒（AAV）的基因療法在1.5-23.9歲DFNB9患者群體中，展現(xiàn)出良好的長期安全性與有效性。

DFNB9即常染色體隱性遺傳性耳聾9型，是先天性耳聾中較常見的一種，源于耳畸蛋白編碼基因OTOF基因突變。它會(huì)導(dǎo)致重度或極重度聽力損失，影響患者的聽力和語言能力。

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院稱 ， 這一 最新文章具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。它提出5-8歲可能是DFNB9患者的“最佳干預(yù)期” ， 該 發(fā)現(xiàn)可用于指導(dǎo)臨床干預(yù)時(shí)間和策略制定。

據(jù)悉，這 也 是東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院首次以第一單位和最后通訊單位，在《自然-醫(yī)學(xué)》發(fā)表研究性論文。

耳聾基因治療，5-8歲兒童或獲益最明顯

近年來，柴人杰教授及聯(lián)合團(tuán)隊(duì)先后在《柳葉刀》《先進(jìn)科學(xué)》《分子治療》等頂刊發(fā)文，報(bào)告耳聾基因療法在動(dòng)物模型、低齡兒童及成年患者中的安全性、有效性。

研究團(tuán)隊(duì)在患者耳部注射基因治療藥物后，能彌補(bǔ)缺陷基因、修復(fù)功能，從而恢復(fù)或改善聽覺、言語功能。受試者 或 可獲得接近正常的聽力水平。

但在過往研究中，一些關(guān)鍵的科學(xué)問題沒有解決。包括：相關(guān)療法是否適用于大齡患者？是否存在最佳治療時(shí)機(jī)？

為找到答案，柴人杰教授等人在國內(nèi)發(fā)起多中心臨床試驗(yàn)。5個(gè)研究中心共招募10名1.5-23.9歲患者展開單臂試驗(yàn)。

《自然-醫(yī)學(xué)》文章就是對(duì)這一跨年齡研究的記錄和分析。研究持續(xù)12個(gè)月，通過耳部檢查、血液檢測(cè)，密切監(jiān)測(cè)安全性；同時(shí)采用客觀測(cè)試（Click和短純音ABR、ASSR）及行為評(píng)估（純音測(cè)聽PTA），衡量聽力改善情況。

研究 結(jié)果令人振奮 。 經(jīng)過6 -12 個(gè)月隨訪，所有受試者均表現(xiàn)出顯著聽力改善：純音聽閾均值（PTA）從106±9分貝（dB）降至52±30dB，即達(dá)到正常談話水平。其中62%的聽力閾值改善出現(xiàn)在治療首月。

PTA是衡量聽力水平的重要指標(biāo)之一 ， 數(shù)值越低，表示聽力越好；反之，則表示聽力越差。

其他次要終點(diǎn)指標(biāo)，如平均點(diǎn)擊聲聽覺腦干反應(yīng)（ABR）閾值、短純音ABR閾值和聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，也顯示出類似改善。

具體來看，不同年齡段受試者的聽力改善情況不一，青少年及成人群體仍有顯著獲益。治療后6個(gè)月內(nèi)，部分兒童受試者實(shí)現(xiàn)正常的聽覺功能，青少年和成年患者的平均純音聽閾分別改善46dB和36dB。其中2名受試者實(shí)現(xiàn)接近正常的言語感知能力。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，該基因療法的耐受性和安全性良好，共出現(xiàn)162起Ⅰ/Ⅱ級(jí)不良事件，中性粒細(xì)胞百分比降低最常見。

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院文章指出，前述研究的重要發(fā)現(xiàn)之一是揭示了耳聾基因治療的最佳黃金期：5-8歲兒童獲益最明顯。相較于其他年齡段者，5-8歲患者在多個(gè)聽力學(xué)指標(biāo)中都表現(xiàn)出更好的聽力改善結(jié)局。

這和過往認(rèn)知有所不同。

動(dòng)物研究表明，更年輕的受試者往往具有更大的聽力恢復(fù)潛力。考慮到更強(qiáng)的發(fā)育可塑性，耳聾基因治療通常以嬰幼兒為主要受試者。他們對(duì)病毒載體的免疫反應(yīng)也較弱，從而降低炎癥或耳蝸損傷風(fēng)險(xiǎn)。

“我們的發(fā)現(xiàn)表明，大腦處理新恢復(fù)聲音的能力可能隨年齡而異，其原因尚待探究。”《自然-醫(yī)學(xué)》文章指出。

基因治療后受試者聽力變化情況。/圖源：東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院微信公眾號(hào)

中國學(xué)者走在世界前列！

先天性耳聾是醫(yī)學(xué)界面臨的最棘手病癥之一。

《中國聽力健康報(bào)告（2021）》顯示，我國新生兒耳聾發(fā)病率為1‰-3.47‰，每年新增耳聾新生兒約3萬人，其中遺傳因素致聾的比例達(dá)60%。

而聽力障礙會(huì)導(dǎo)致語言表達(dá)能力障礙 ， 如果6歲前聽不到聲音，就會(huì)出現(xiàn)聾啞等情況。

過往，先天性耳聾主要采用佩戴助聽器、植入人工耳蝸等方式進(jìn)行輔助治療。相關(guān)方法無法達(dá)到人耳的自然分辨率效果，存在音質(zhì)失真、噪聲環(huán)境識(shí)別困難等局限。

基因治療則能直擊疾病根源 ， 在相關(guān)領(lǐng)域，柴人杰教授及團(tuán)隊(duì)創(chuàng)下多個(gè)“全球首例”。

2023年6月，柴人杰教授及團(tuán)隊(duì)發(fā)表全球首篇DFNB9基因治療臨床前小動(dòng)物有效性和大動(dòng)物安全性的研究論文。通過AAV載體，研究人員成功地將功能性O(shè)TOF基因精準(zhǔn)遞送至耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞，彌補(bǔ)基因缺陷、修復(fù)突觸傳遞功能。

次年1月8日，柴人杰教授等人發(fā)表全球首篇DFNB9基因治療臨床研究論文，報(bào)告2例接受基因治療的兒童患者情況。其中1名5歲女孩完成單側(cè)耳蝸治療，1個(gè)月左右時(shí)該側(cè)耳的聽力與正常人相近。治療3個(gè)月后，患兒能在關(guān)閉人工耳蝸的情況下聽到聲音、做出反應(yīng)，正確回答“是什么顏色”“玩具的眼睛在哪里？”等問題。

“這標(biāo)志著遺傳性聽力障礙治療從‘人工代償’邁向‘根源修復(fù)’的關(guān)鍵一步，為全球DFNB9耳聾患者帶來重獲自然聽覺的曙光。”東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院就此評(píng)論道。

僅僅兩周后，柴人杰教授團(tuán)隊(duì)作為聯(lián)合團(tuán)隊(duì)一員，在《柳葉刀》發(fā)文，報(bào)告6例1 -6.2 歲患兒的單側(cè)耳基因治療臨床數(shù)據(jù)。

除了幼兒，柴人杰教授團(tuán)隊(duì)還積極拓展基因療法的可受益人群年齡范圍。

今年3年，他們與合作者再次登上《柳葉刀》，報(bào)告全球首例成年DFNB9患者的基因治療臨床結(jié)果。 1 名23.9歲成年患者經(jīng)基因治療后，聽力顯著恢復(fù)至正常談話水平。

這篇論文還系統(tǒng)性總結(jié)了針對(duì)OTOF基因突變導(dǎo)致遺傳性耳聾的基因治療臨床進(jìn)展，深入探討技術(shù)挑戰(zhàn)與未來方向。

根據(jù)東南大學(xué)文章，截至今年3月，柴人杰團(tuán)隊(duì)DFNB9基因治療的IIT臨床研究已經(jīng)全部完成，研究覆蓋了年齡從1.5歲-23.9歲，從單側(cè)耳基因治療到雙側(cè)耳基因治療，從雜合突變到純和突變的11例患者。

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院稱，前述DFNB9基因治療系列文章的刊發(fā)，表明我國的耳聾基因治療已走在國際前列，處于國際領(lǐng)跑水平。相關(guān)研究探索了不同年齡段患者的最佳干預(yù)時(shí)機(jī)、干預(yù)效果，不僅為擴(kuò)大適應(yīng)人群提供關(guān)鍵證據(jù)，也為了解聽覺發(fā)育與治療效果之間的年齡相關(guān)作用等提供了新的視角。

柴人杰教授團(tuán)隊(duì)等則憑借“通過基因治療恢復(fù)耳聾患者聽覺功能”項(xiàng)目，榮獲2023年度江蘇省科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。柴人杰教授本人榮獲2023年度江蘇省青年科技杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)、首屆華夏青年醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)等榮譽(yù)。

值得注意的是，柴人杰教授等人正在開辟“新賽道”。今年3月，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在《分子治療》在線發(fā)文，稱利用聯(lián)合AAV系統(tǒng)，首次實(shí)現(xiàn)DFNB1耳聾小鼠模型全頻聽力恢復(fù)。該治療載體可以有效且安全地轉(zhuǎn)導(dǎo)巴馬豬和食蟹猴耳蝸。

DFNB1學(xué)名常染色體隱性1型耳聾，源于Gjb2基因突變。這是我國最常見的遺傳性非綜合征性耳聾基因之一。在常染色體隱性遺傳的耳聾患者中，約有50%的患者與Gjb2基因突變有關(guān)。

受限于無高效且特異靶向Gjb2表達(dá)細(xì)胞的AAV載體，Gjb2相關(guān)基因療法研究一直進(jìn)展緩慢。“《分子治療》研究為Gjb2基因治療藥物設(shè)計(jì)提供了新思路。”相關(guān)評(píng)論指出。

參考文獻(xiàn)：

1 .Qi, J., et al. AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. Nat Med (2025). doi.org/10.1038/s41591-025-03773-w

2 . Nature Medicine | 基因治療耳聾最新突破性成果發(fā)表. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院

3 . Lancet學(xué)術(shù)通訊｜柴人杰/曾凡鋼/徐磊/齊潔玉首次報(bào)道了OTOF基因療法在成年DFNB9耳聾患者中的臨床試驗(yàn)結(jié)果. 東南大學(xué)

4 . 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院@微信公眾號(hào)

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