2024年10月，Maze Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱“Maze”）在美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)（ASN）年會(huì)上公布了其核心產(chǎn)品MZE829的I期臨床結(jié)果，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示血漿暴露量（AUC）與劑量線性相關(guān)。這款針對(duì)APOL1介導(dǎo)的口服小分子抑制劑支持每日一次給藥，目前已啟動(dòng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

2024年底，Maze官宣完成1.15億美元的D輪融資，隨后又在2025年1月完成IPO，獲得1.4億美元。

Maze憑借Maze Compass平臺(tái)將人類遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的“天然保護(hù)機(jī)制”轉(zhuǎn)化為具有高度靶向性的口服小分子藥物管線。這種“向人體自身尋求解藥”的策略，顯著提高了靶點(diǎn)驗(yàn)證效率和開(kāi)發(fā)成功率，直擊腎病領(lǐng)域巨大的未滿足需求。

01

精準(zhǔn)靶向遺傳機(jī)制，針對(duì)“無(wú)藥可治”的APOL1雙突變腎病

Maze聚焦APOL1介導(dǎo)腎病與慢性腎病（CKD）的藥物開(kāi)發(fā)。CDC（Centers for Disease Control and Prevention：疾病控制與預(yù)防中心）官網(wǎng)顯示，僅美國(guó)就有七分之一的人患有CKD。據(jù)Maze官網(wǎng)，在美國(guó)大約600萬(wàn)非裔美國(guó)人攜帶高風(fēng)險(xiǎn)APOL1基因變異的雙等位基因突變，并面臨患AKD（APOL1介導(dǎo)的腎病）的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，針對(duì)腎臟疾病的治療較為棘手。傳統(tǒng)治療以“延緩進(jìn)展”為主，缺乏根治手段，且存在療法單一、作用有限等問(wèn)題。

首先是療法單一。對(duì)原發(fā)性腎小球疾病、遺傳性腎病等缺乏根治性藥物。現(xiàn)有療法（如激素、免疫抑制劑）僅能控制癥狀，無(wú)法逆轉(zhuǎn)腎纖維化進(jìn)程，糖尿病腎病等繼發(fā)性腎病需長(zhǎng)期管理血糖、血壓，但多數(shù)患者仍會(huì)進(jìn)展至腎功能不全。

其次是療效局限。近年雖有SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等被證實(shí)可延緩腎病進(jìn)展，但僅適用于特定人群（如合并糖尿病者），且無(wú)法阻止所有患者進(jìn)入透析。針對(duì)APOL1雙突變患者，當(dāng)前無(wú)獲批療法，標(biāo)準(zhǔn)治療僅延緩進(jìn)展（如RAS抑制劑），療效有限。

Maze的發(fā)展實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)依賴“試錯(cuò)”的范式創(chuàng)新。傳統(tǒng)藥物研發(fā)的核心痛點(diǎn)是靶點(diǎn)驗(yàn)證不足，大部分失敗正源于此。Maze的創(chuàng)新在于用人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)前置驗(yàn)證靶點(diǎn)——相當(dāng)于利用自然界完成的“臨床試驗(yàn)”。

目前，Maze的核心產(chǎn)品是針對(duì)急性腎臟病（AKD）的MZE829與針對(duì)慢性腎病（CKD）及苯丙酮尿癥（PKU）的MZE782。

● MZE829：模擬保護(hù)性變體解決APOL1基因突變帶來(lái)的AKD風(fēng)險(xiǎn)

APOL1變異最初因抵抗非洲錐蟲(chóng)病（睡眠病）被自然選擇保留。然而，攜帶APOL1基因的群體存在高危變異（G1/G2）風(fēng)險(xiǎn)。一般說(shuō)來(lái)，攜帶兩個(gè)APOL1等位基因，且這兩個(gè)基因均為G1/G1、G2/G2或G1/G2的人群被界定為高危變異群體。

這一高危變異最終會(huì)導(dǎo)致腎小球損傷，腎臟過(guò)濾功能受阻等問(wèn)題。這一情況在西非血統(tǒng)人群中富集（非裔美國(guó)人中約13%攜帶雙拷貝突變），約20%攜帶者（超100萬(wàn)人）最終會(huì)發(fā)展為AKD。

MZE829的優(yōu)勢(shì)在于可直接抑制APOL1毒性蛋白活性，精準(zhǔn)靶向遺傳機(jī)制，安全性更優(yōu)。具體來(lái)看，APOL1高危突變（G1/G2）表達(dá)的蛋白會(huì)在腎細(xì)胞膜上形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞裂解。MZE829可以通過(guò)模擬保護(hù)性變體（G3）的功能，將APOL1鎖定在閉合狀態(tài)，阻止孔道形成。

Ⅰ期數(shù)據(jù)顯示，480 mg單劑量給藥后，血漿暴露量（AUC）與劑量線性相關(guān)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前，Maze已在2025年第一季度完成Ⅱ期首例患者給藥，預(yù)計(jì)在明年第一季度公布頂線數(shù)據(jù)。

●MZE782：慢性腎病及苯丙酮尿癥多適應(yīng)癥療法

通過(guò)Maze Compass平臺(tái)的遺傳學(xué)分析，Maze發(fā)現(xiàn)保護(hù)性基因溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC6A19（中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，SLC6A19基因突變導(dǎo)致中性氨基酸尿癥）的功能缺失變異與腎功能改善顯著相關(guān)。

MZE782 是一款口服SLC6A19抑制劑，具有雙重適應(yīng)癥療效。針對(duì)慢性腎病（CKD），它通過(guò)抑制腎小管中的SLC6A19蛋白減少氨基酸的重吸收，從而減輕腎臟的代謝負(fù)擔(dān)，達(dá)到改善腎功能的目的。

對(duì)于苯丙酮尿癥（PKU），該藥物則發(fā)揮阻斷腸道對(duì)苯丙氨酸吸收的作用，有效降低患者血液中苯丙氨酸水平。

MZE782的優(yōu)勢(shì)在于能覆蓋更廣泛的CKD人群及PKU患者，市場(chǎng)潛力可觀，尤其體現(xiàn)在口服優(yōu)勢(shì)和潛在聯(lián)合用藥能力上。2024年9月，MZE782已啟動(dòng)Ⅰ期試驗(yàn)，將對(duì)其安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及生物標(biāo)志物（如PBMC糖原）進(jìn)行全面評(píng)估，預(yù)計(jì)2025年下半年公布初步數(shù)據(jù)。

02

Maze Compass平臺(tái)：從基因變異中尋找天然抗體

Maze目前的幾款核心產(chǎn)品都是通過(guò)自研專有平臺(tái)Maze Compass實(shí)現(xiàn)突破性發(fā)現(xiàn)的。Maze Compass是一套將人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為精準(zhǔn)藥物的系統(tǒng)性工具，圍繞“保護(hù)性基因變異”展開(kāi)，通過(guò)破解疾病機(jī)制并設(shè)計(jì)藥物。

遺傳學(xué)家Mark Daly曾發(fā)現(xiàn)一個(gè)矛盾現(xiàn)象：某些非裔美國(guó)人攜帶APOL1基因的高危突變（G1/G2），卻未發(fā)展為腎病。進(jìn)一步分析顯示，這群人攜帶一種罕見(jiàn)的基因變異，能抑制APOL1蛋白的毒性功能。這一發(fā)現(xiàn)，成為Maze Compass技術(shù)平臺(tái)的起點(diǎn)。

Maze Compass是覆蓋藥物開(kāi)發(fā)每個(gè)階段的技術(shù)平臺(tái)。該平臺(tái)可理解和整合變體功能化的關(guān)鍵步驟，其核心是“解碼-模擬-驗(yàn)證”的三步循環(huán)：

首先是從海量數(shù)據(jù)中“淘金”。Maze Compass整合了芬蘭FINNIGEN、英國(guó)生物樣本庫(kù)等超大規(guī)模人群數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選與疾病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)的基因變異。例如，某些SLC6A19基因的功能缺失突變攜帶者，腎臟功能異常風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

在尋找到合適的基因變異后，在實(shí)驗(yàn)室重現(xiàn)這些變異的保護(hù)機(jī)制。MZE829的設(shè)計(jì)正源于此。它通過(guò)穩(wěn)定APOL1蛋白的閉合構(gòu)象，阻止其形成破壞細(xì)胞膜的孔道。

最后是進(jìn)行“基因擬態(tài)”：通過(guò)開(kāi)發(fā)化合物模擬變體的功能，最終設(shè)計(jì)小分子藥物以模擬保護(hù)性變體的生物學(xué)效應(yīng)。

圖源：公司官網(wǎng)

Maze Compass的核心優(yōu)勢(shì)在于靶點(diǎn)驗(yàn)證率高、精準(zhǔn)患者分層并實(shí)現(xiàn)了口服給藥突破。

在靶點(diǎn)驗(yàn)證方面，由于平臺(tái)起點(diǎn)是人體內(nèi)天然存在的有效“實(shí)驗(yàn)證據(jù)”，大幅降低了傳統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)中因靶點(diǎn)錯(cuò)誤導(dǎo)致的失敗風(fēng)險(xiǎn)。然后是患者分層，平臺(tái)選擇天然攜帶相關(guān)基因變異或處于類似病理狀態(tài)的患者，更可能對(duì)藥物產(chǎn)生響應(yīng)，提高臨床試驗(yàn)的針對(duì)性和成功率。最后，MZE829和MZE001均為口服制劑，患者依從性顯著優(yōu)于需頻繁住院的酶替代療法（如龐貝病現(xiàn)有療法）。

03

1.4億美元IPO，曾是賽諾菲的BD標(biāo)的

2025年1月31日，Maze 宣布完成IPO融資1.4億美元，至此公司的總?cè)谫Y額達(dá)6.36億美元。這次融資體現(xiàn)了資本對(duì)其創(chuàng)新技術(shù)與研發(fā)模式的認(rèn)可，也凸顯了公司戰(zhàn)略合作的一波三折。

2023年5月，賽諾菲曾以預(yù)付1.5億美元+最高6億里程碑付款的協(xié)議鎖定其龐貝病藥物MZE001，意圖鞏固自身在龐貝病市場(chǎng)的壟斷地位。然而美國(guó)聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）以反壟斷為由強(qiáng)勢(shì)介入，指控該交易惡意壟斷，維持救命藥高價(jià)現(xiàn)狀，最終迫使賽諾菲于同年12月終止合作。

戲劇性的是，僅五個(gè)月后，日本鹽野義制藥以1.5億美元預(yù)付款接手MZE001項(xiàng)目，其CEO吉田達(dá)守直言該項(xiàng)目“與鹽野義戰(zhàn)略高度契合”，并強(qiáng)調(diào)其有望成為全球首款龐貝病口服藥。

罕見(jiàn)病領(lǐng)域雖靶點(diǎn)明確、臨床開(kāi)發(fā)周期短，但患者基數(shù)有限、支付環(huán)境苛刻，且易被巨頭壟斷。正如賽諾菲對(duì)龐貝病市場(chǎng)的絕對(duì)控制，由此帶來(lái)的反壟斷交易終止，Maze與鹽野義戰(zhàn)略合作不失為一個(gè)好選擇。

資本的紛至沓來(lái)見(jiàn)證了Maze的成長(zhǎng)潛力。盡管公司尚未盈利，2024年Q4每股虧損18.32美元，但憑借其與鹽野義的戰(zhàn)略合作以及APOL1腎病領(lǐng)域的龐大市場(chǎng)空間，Maze的商業(yè)價(jià)值依然不可小覷。若MZE829在2025年推進(jìn)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)持續(xù)亮眼，公司有望實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)試錯(cuò)式研發(fā)的范式創(chuàng)新。

Maze歷史投融資情況（來(lái)源：Crunchbase）

多輪大額融資和BD源于Maze兼?zhèn)鋵W(xué)術(shù)洞察與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化能力的團(tuán)隊(duì)。

Jason Coloma博士是Maze的首席執(zhí)行官，在被任命為首席執(zhí)行官之前，他是Maze的首席運(yùn)營(yíng)官和Third Rock Ventures的風(fēng)險(xiǎn)合作伙伴。

Bernstein博士是Maze的首席醫(yī)療官，他在基礎(chǔ)科學(xué)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床開(kāi)發(fā)方面擁有超過(guò)三十年的經(jīng)驗(yàn)，主要負(fù)責(zé)基因新藥物的戰(zhàn)略性開(kāi)發(fā)。

Atul Dandekar現(xiàn)任Maze首席戰(zhàn)略和業(yè)務(wù)官，全面負(fù)責(zé)公司戰(zhàn)略規(guī)劃、合作拓展、企業(yè)發(fā)展和投資組合管理。在加入Maze之前，他曾擔(dān)任羅氏眼科全球特許經(jīng)營(yíng)主管，領(lǐng)導(dǎo)全球眼科業(yè)務(wù)戰(zhàn)略制定，并主導(dǎo)開(kāi)發(fā)了faricimab、雷珠單抗PDS以及行業(yè)領(lǐng)先的視網(wǎng)膜疾病管線。

04

臨床數(shù)據(jù)有待檢驗(yàn)，APOL1治療競(jìng)爭(zhēng)激烈

目前，對(duì)于Maze來(lái)說(shuō)還存在諸多尚待跨越的難題：

在臨床表現(xiàn)上，MZE829的Ⅱ期試驗(yàn)將首次在真實(shí)患者中驗(yàn)證療效。APOL1腎病的異質(zhì)性極高——約80%攜帶高危突變者終身未發(fā)病，如何篩選出20%的進(jìn)展性患者成為關(guān)鍵。

市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)方面，諾華、Vertex等巨頭均在布局APOL1突變適應(yīng)癥藥物治療，若搶先獲批可能會(huì)擠壓Maze的市場(chǎng)空間。

總的來(lái)說(shuō)，巨頭在APOL1領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)已進(jìn)入臨床驗(yàn)證白熱化階段：Vertex憑借先發(fā)機(jī)制和突破性認(rèn)定暫時(shí)領(lǐng)先，Maze則以精準(zhǔn)分層和廣譜適應(yīng)癥布局尋求差異化優(yōu)勢(shì)。后續(xù)核心關(guān)注2025年VertexⅢ期數(shù)據(jù)與2026年MazeⅡ期結(jié)果的直接對(duì)比，這將影響百億美元AMKD市場(chǎng)的分配格局。

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