在我國(guó)，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率一直居高不下；根據(jù)《心血管健康與疾病報(bào)告2022》，它常年占據(jù)城鄉(xiāng)居民死因的首位，分別占農(nóng)村和城市死因的48.0%和45.9%。更讓人憂心的是，這種趨勢(shì)還在逐年上升，無(wú)論年齡大小，都可能因?yàn)檠惓５葐?wèn)題被它“找上門(mén)”。

血脂異常是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，就像水管里的水垢會(huì)堵塞管道，血液里的“壞膽固醇（低密度脂蛋白，LDL-C）”多了，會(huì)慢慢損傷血管，最終可能引發(fā)心梗、中風(fēng)等嚴(yán)重問(wèn)題。因此，積極調(diào)節(jié)血脂，對(duì)預(yù)防心血管疾病來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。他汀類(lèi)藥物，正是目前調(diào)節(jié)血脂最常用的藥物，被廣泛用于心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。但最近不少人聽(tīng)說(shuō)“他汀可能增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)”，這讓需要用藥的人犯了愁：這藥到底還能不能吃？

楊向榮主治醫(yī)師

興城市人民醫(yī)院消化內(nèi)分泌科主治醫(yī)師

從事內(nèi)分泌10余年，對(duì)糖尿病與慢性并發(fā)癥綜合管理及肥胖減重治療有豐富臨采經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)甲狀腺疾病診治、垂體及腺上疾病診治、妊娠糖尿病及妊娠甲狀腺疾病診治、骨質(zhì)酥松等代謝性疾病診治

他汀類(lèi)藥物：降脂的主力，風(fēng)險(xiǎn)需客觀看待

目前臨床常用的降脂藥主要分兩類(lèi)：一類(lèi)是降膽固醇的（比如他汀類(lèi)、膽固醇吸收抑制劑等），另一類(lèi)是降甘油三酯（TG）的（比如貝特類(lèi)）。

其中，他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用歷史頗為悠久，自1987年首個(gè)他汀類(lèi)藥物洛伐他汀獲批上市，至今已有超30年的臨床應(yīng)用歷程；在此期間，辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等多種他汀類(lèi)藥物相繼問(wèn)世。大量長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐以及豐富的研究數(shù)據(jù)充分驗(yàn)證了其可靠性。作為降脂藥物的絕對(duì)“主力軍”——2023年國(guó)內(nèi)等級(jí)醫(yī)院的降脂藥銷(xiāo)售額中，以阿托伐他汀為代表的藥物穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)了市場(chǎng)的主要份額。

他汀類(lèi)藥物的降脂原理很明確：通過(guò)抑制膽固醇合成的關(guān)鍵酶（HMG-CoA還原酶），減少體內(nèi)膽固醇的生成；同時(shí)，它還能讓肝臟表面的“低密度脂蛋白受體”變多，就像增加了“清運(yùn)車(chē)”，能更快地把血液里的“壞膽固醇”運(yùn)到肝臟代謝掉，從而降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。正因?yàn)檫@樣，它已成為成年人心血管疾病一級(jí)預(yù)防的核心藥物。

他汀與新發(fā)糖尿病：風(fēng)險(xiǎn)存在，但沒(méi)那么可怕

關(guān)于“他汀可能增加新發(fā)糖尿病（NOD）”的說(shuō)法，確實(shí)有一定研究依據(jù)，但背后的機(jī)制很復(fù)雜，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，可能與這幾方面有關(guān)：比如影響胰島β細(xì)胞的功能（讓胰島素分泌減少）、降低身體對(duì)胰島素的敏感性（胰島素抵抗）等。

臨床常用的他汀類(lèi)藥物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀及氟伐他汀。從理化性質(zhì)看，普伐他汀與瑞舒伐他汀屬于親水性他汀；洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀為親脂性他汀；而阿托伐他汀的分類(lèi)存在特殊性，部分學(xué)者將其歸為脂水雙溶性他汀。

親脂性他汀因?qū)?xì)胞膜親和力較高，主要通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散方式進(jìn)入細(xì)胞，更易穿透胰島β細(xì)胞等外周組織，可能直接參與抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌過(guò)程；親水性他汀則具有更強(qiáng)的肝臟選擇性，主要通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入肝細(xì)胞，對(duì)胰島β細(xì)胞的直接影響相對(duì)較弱。這種理化性質(zhì)與轉(zhuǎn)運(yùn)方式的差異，為不同他汀類(lèi)藥物的臨床效應(yīng)差異提供了基礎(chǔ)。

一般認(rèn)為親脂性他汀可能更易影響胰島功能，但實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)受藥物特性、劑量等多種因素影響，無(wú)法單純以親脂/親水判定。例如，LODESTAR研究對(duì)4,400例冠心病患者隨訪3年發(fā)現(xiàn)，在基線無(wú)糖尿病的人群中，瑞舒伐他汀組新發(fā)糖尿病率為10.4%，其中7.2%的患者需服用降糖藥，阿托伐他汀組為8.4%，僅5.3%需降糖藥。可見(jiàn)，瑞舒伐他汀新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著更高（HR=1.26-1.39，P=0.03-0.04）。這說(shuō)明，不能單靠“親脂還是親水”來(lái)判斷風(fēng)險(xiǎn)，具體藥物的特性可能更重要。

圖片來(lái)源：BMJ. 2023, 383: e075837.

權(quán)威聲音：他汀的好處，遠(yuǎn)大于那點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)

很多人擔(dān)心他汀會(huì)增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，其實(shí)這個(gè)問(wèn)題早被關(guān)注過(guò)。2014年，一篇由美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)發(fā)布的學(xué)術(shù)評(píng)估報(bào)告發(fā)表于Journal of Clinical Lipidology，主要針對(duì)他汀類(lèi)藥物與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估和更新。

該文獻(xiàn)引用的一項(xiàng)納入13項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)、共91,140名基線無(wú)糖尿病參與者的薈萃分析，顯示他汀類(lèi)藥物治療與新發(fā)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)輕度增加相關(guān)，加權(quán)比值比為1.09（95%置信區(qū)間1.02-1.17）。具體而言，在平均約4年的隨訪中，每治療255名患者，僅會(huì)額外出現(xiàn)1例新發(fā)糖尿病。這一風(fēng)險(xiǎn)增幅被界定為“適度且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”，且主要集中在本身存在糖尿病高危因素的人群中。

同期分析顯示，他汀類(lèi)藥物在心血管保護(hù)方面的獲益顯著；同樣以治療255名患者4年為例，可預(yù)防5.4例冠心病事件（包括冠心病死亡或非致命性心肌梗死）。若納入對(duì)中風(fēng)、血管重建等其他心血管事件的預(yù)防作用，其獲益將更為突出。文獻(xiàn)明確指出，在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中，他汀類(lèi)藥物能使心肌梗死、中風(fēng)、心血管死亡等風(fēng)險(xiǎn)降低25%-30%，強(qiáng)化劑量方案的獲益更為顯著。

而且，他汀類(lèi)增加的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，主要集中在本身就有糖尿病高危因素的人身上（比如肥胖、血糖偏高的人），這類(lèi)人群即便出現(xiàn)血糖異常，也可通過(guò)控制飲食、多運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)降低風(fēng)險(xiǎn)或延緩進(jìn)展；若血糖持續(xù)升高達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，再配合降糖藥治療即可實(shí)現(xiàn)有效控制。這意味著風(fēng)險(xiǎn)可控，無(wú)需因擔(dān)心后續(xù)用藥問(wèn)題而拒絕他汀治療。

科學(xué)用他汀：這樣用，安全又有效

盡管大劑量他汀在強(qiáng)化降脂、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面效果更為顯著，但考慮到NOD風(fēng)險(xiǎn)與劑量存在一定關(guān)聯(lián)——?jiǎng)┝吭礁撸L(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)有略微提升，因此在臨床實(shí)踐中，我們可以通過(guò)優(yōu)化用藥方案來(lái)平衡療效與安全性。基于此，臨床上會(huì)根據(jù)治療目標(biāo)的不同，采用針對(duì)性的聯(lián)合用藥策略：既包括通過(guò)降脂協(xié)同增強(qiáng)心血管保護(hù)的方案，也包括兼顧控糖、降壓的綜合管理方案。

（一）降脂協(xié)同：小劑量他汀聯(lián)合降脂藥，增效減風(fēng)險(xiǎn)

為在保證降脂效果的同時(shí)減少單藥劑量，臨床常采用他汀與其他降脂藥聯(lián)用的方案，通過(guò)機(jī)制互補(bǔ)增強(qiáng)降脂作用，同時(shí)降低NOD風(fēng)險(xiǎn)：

1、與依折麥布聯(lián)用

鹽城市大豐人民醫(yī)院開(kāi)展的相關(guān)研究中，針對(duì)冠心病合并糖尿病患者，將“阿托伐他汀+依折麥布”聯(lián)合治療方案與單用阿托伐他汀的方案進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和總膽固醇方面效果更優(yōu)。在血糖指標(biāo)上，聯(lián)合治療組的空腹血糖相較于單用阿托伐他汀組有更顯著的下降，糖化血紅蛋白水平在聯(lián)合治療組降低了1.2個(gè)百分點(diǎn)，而單用組僅降低0.8個(gè)百分點(diǎn)。從治療有效率來(lái)看，聯(lián)合治療的觀察組達(dá)到了85%，比單用阿托伐他汀的對(duì)照組高出近20%。

不僅如此，福建泉州第一醫(yī)院的非隨機(jī)隊(duì)列研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于2型糖尿病合并急性冠脈綜合征患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療12個(gè)月后，血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇水平顯著升高，低密度脂蛋白膽固醇控制率更好，且因心絞痛再次住院的患者更少。

2、與PCSK9抑制劑聯(lián)用

南昌市第三醫(yī)院的研究聚焦于高血壓合并2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)使用“阿托伐他汀+PCSK9抑制劑（如阿利西尤單抗）”聯(lián)合方案后，患者的LDL-C水平進(jìn)一步降低，降幅比單用阿托伐他汀多了30%。在血管炎癥指標(biāo)上，超敏C反應(yīng)蛋白水平顯著下降，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度減小，表明血管炎癥減輕、頸動(dòng)脈粥樣硬化得到改善。值得一提的是，聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率與單用他汀組相近，均在5%左右，這意味著聯(lián)合方案在提升療效的同時(shí)，并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

（二）綜合管理：他汀聯(lián)合降壓/降糖藥，兼顧多重心血管保護(hù)

在合并高血壓、糖尿病等多重危險(xiǎn)因素的患者中，阿托伐他汀與降壓藥、降糖藥聯(lián)用不僅安全，還能通過(guò)協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)“護(hù)心+控糖/降壓”的綜合獲益：

1、與降壓藥（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）聯(lián)用

貴陽(yáng)市公共衛(wèi)生救治中心對(duì)冠心病合并糖尿病患者分別采用“阿托伐他汀+纈沙坦”聯(lián)合治療和單用阿托伐他汀治療。數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療組在改善心功能方面表現(xiàn)突出，左心室射血分?jǐn)?shù)從治療前的45%提升至55%，而單用阿托伐他汀組僅提升至50%。在血脂和血糖指標(biāo)上，聯(lián)合治療組的LDL-C降低了35%，糖化血紅蛋白降低了1.5%，均優(yōu)于單用組。此外，聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)更少，發(fā)生率為10%，而單用組為15%。

浙北明州醫(yī)院的研究也顯示，“阿托伐他汀+替米沙坦”聯(lián)合治療冠心病伴2型糖尿病患者，治療總有效率高達(dá)91.67%，顯著高于單用阿托伐他汀的78.33%。治療后，聯(lián)合治療組患者的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯水平均低于對(duì)照組，高密度脂蛋白膽固醇和左心室射血分?jǐn)?shù)水平高于對(duì)照組。

2、與降糖藥（SGLT2抑制劑、胰島素）聯(lián)用

紹興市中醫(yī)院針對(duì)中心性肥胖的2型糖尿病患者進(jìn)行研究，對(duì)比“阿托伐他汀+卡格列凈”聯(lián)合治療與單用阿托伐他汀的效果。12周后，聯(lián)合治療組在體重、空腹血糖、糖化血紅蛋白、LDL-C等指標(biāo)的改善上均更顯著。體重方面，聯(lián)合治療組平均下降了3千克，而單用組僅下降1千克；空腹血糖聯(lián)合治療組降低了2 mmol/L，單用組降低1 mmol/L。

廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究表明，“阿托伐他汀+西格列汀”聯(lián)合治療能更好地控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，聯(lián)合治療組的糖化血紅蛋白降低了1.3%，LDL-C降低了30%，治療有效率比單用組高出近20%。

永新縣人民醫(yī)院的研究則證實(shí)，2型糖尿病合并腦梗死患者使用“阿托伐他汀+甘精胰島素”聯(lián)合治療，血糖、血脂控制更為穩(wěn)定，治療有效率達(dá)到97.56%，遠(yuǎn)高于單用胰島素的78.05%，且整個(gè)治療過(guò)程安全性良好。

總結(jié)：他汀仍是“護(hù)心”好選擇，遵醫(yī)囑就放心用

擔(dān)心他汀會(huì)增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，這種心情可以理解，但從數(shù)據(jù)來(lái)看，這種風(fēng)險(xiǎn)非常小，而且遠(yuǎn)比不上它在預(yù)防心肌梗死、卒中等嚴(yán)重心血管事件中的作用。基于獲益風(fēng)險(xiǎn)比評(píng)估，他汀的心血管保護(hù)作用遠(yuǎn)超潛在糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

不同他汀的風(fēng)險(xiǎn)有差異，阿托伐他汀在研究中顯示出更低的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，是更穩(wěn)妥的選擇；臨床中，通過(guò)小劑量使用、聯(lián)合其他藥物（比如依折麥布、降壓藥、降糖藥等），還能進(jìn)一步提高安全性和效果。

最后要記住：他汀類(lèi)藥物有幾十年的臨床數(shù)據(jù)支撐，是經(jīng)過(guò)時(shí)間檢驗(yàn)的“護(hù)心幫手”。只要在醫(yī)生指導(dǎo)下合理使用，就能最大程度獲益。千萬(wàn)別因?yàn)榈缆?tīng)途說(shuō)就擅自停藥——比起那點(diǎn)可能的風(fēng)險(xiǎn)，放任血脂異常損傷血管，才是更該擔(dān)心的事。

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作者：楊向榮興城市人民醫(yī)院消化內(nèi)分泌科主治醫(yī)師