放化療（ CRT ）后鞏固免疫治療（ ICI ）已成為不可切除局晚期非小細(xì)胞肺癌（ LA-NSCLC ）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案【1】，然而約 70% 的患者接受鞏固 ICI 后仍發(fā)生進(jìn)展，亦有約 20% 的患者僅接受 CRT 便達(dá)到治愈【2】。因此，臨床亟需高敏感分子標(biāo)志物，精準(zhǔn)篩選鞏固 ICI 的獲益人群。既往研究發(fā)現(xiàn)基于循環(huán)腫瘤 DNA （ ctDNA ）的微小殘留病灶（ MRD ）檢測(cè)可有效預(yù)測(cè) LA-NSCLC 的預(yù)后【3, 4】，但單一 ctDNA -MRD 可能存在靈敏度不足的問(wèn)題【5】。

近日， 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院畢楠教授團(tuán)隊(duì) 基于 NGS 創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)：基線(xiàn)STK11/KEAP1突變+CRT后ctDNAMRD狀態(tài)”的無(wú)創(chuàng)分子聯(lián)合標(biāo)志物策略，可實(shí)現(xiàn)LA-NSCLC患者CRT后鞏固ICI獲益人群的早期識(shí)別。研究成果以：Circulating genomic biomarkers predict chemoradiotherapy resistance and immunotherapy response in locally advanced non-small-cell lung cancer為標(biāo)題 發(fā)表于國(guó)際 期刊 VIEW【6】，并被選為 2025 年 6 月刊封面文章。

本研究為雙中心、多隊(duì)列設(shè)計(jì)，納入中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院（ NCC ）發(fā)現(xiàn)隊(duì)列（ n = 73 ）、斯坦福大學(xué)獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列（ n = 87 ），并綜合 TCGA 隊(duì)列（ n = 421 ）以及 TCGA RNA-seq 大數(shù)據(jù)（ n = 1,149 ）輔助進(jìn)行機(jī)制探索（見(jiàn)圖 1 ）。所有患者均為 LA-NSCLC ，接受 CRT ± ICI 治療，研究期間動(dòng)態(tài)收集多時(shí)間點(diǎn)血漿樣本，進(jìn)行 NGS 檢測(cè)分析。

圖 1. 研究技術(shù)路線(xiàn)

1.基線(xiàn)血漿STK11/KEAP1突變是CRT抵抗和預(yù)后不良標(biāo)志，加用ICI獲益顯著

放療后血漿 ctDNA -MRD 陰性的患者，仍有一部分發(fā)生進(jìn)展 ，提示僅依靠 ctDNA -MRD 不足以指導(dǎo)臨床決策。進(jìn)一步探尋其他標(biāo)志物的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，對(duì)于僅接受根治性 CRT 的患者， STK11/KEAP1 共突變的患者 PFS 顯著更短（ p < 0.05 ）；但是在 CRT 后接受鞏固 ICI 的人群中， STK11/KEAP1 突變與野生型 PFS 并無(wú)差異（ p ≥ 0.15 ）。生存分析顯示，在 CRT 組， STK11/KEAP1 突變患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（ mPFS ）僅 8.1 個(gè)月，顯著低于野生型（ 16.9 個(gè)月， HR=3.03 ， p = 0.026 ）；但在 CRT 基礎(chǔ)上進(jìn)行鞏固 ICI ， STK11/KEAP1 突變型與野生型獲益相當(dāng)（ 25.4 個(gè)月 vs. 22.0 個(gè)月， p = 0.709 ），提示 STK11/KEAP1 突變患者接受鞏固 ICI 獲益顯著。

這一結(jié)論在美國(guó)斯坦福獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列和 TCGA 大樣本中進(jìn)一步得到驗(yàn)證。斯坦福隊(duì)列 STK11/KEAP1 突變患者僅接受 CRT 時(shí) 100% 復(fù)發(fā)（ p < 0.001 ），而聯(lián)合 ICI 可明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 。 TCGA 隊(duì)列證實(shí)， STK11/KEAP1 突變患者總生存期僅 29.9 個(gè)月，顯著短于野生型的 46.0 個(gè)月（ p = 0.040 ），提示 STK11/KEAP1 突變對(duì)預(yù)后及鞏固 ICI 的預(yù)測(cè)價(jià)值具有高度可重復(fù)性。

2. STK11/KEAP1突變促進(jìn)抑制性腫瘤免疫微環(huán)境，驅(qū)動(dòng)CRT抵抗

為了探究 STK11/KEAP1 突變患者鞏固 ICI 獲益的機(jī)制，研究進(jìn)一步分析了 1,149 例 TCGA RNA 測(cè)序結(jié)果，發(fā)現(xiàn) STK11/KEAP1 突變患者腫瘤組織內(nèi) Th17 細(xì)胞等多種免疫效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)顯著下降 ， Th17 細(xì)胞表達(dá)與 STK11/KEAP1 表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)（ p < 0.001 ），免疫炎癥基因整體下調(diào) ，關(guān)鍵炎癥信號(hào)通路 IL-17 也整體下調(diào) 。 這一發(fā)現(xiàn)提示 STK11/KEAP1 突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中免疫活性降低，形成以 Th17/IL-17 信號(hào)為代表的抑制性免疫表型，有助于解釋該類(lèi)患者對(duì)初始 CRT 反應(yīng)較差、對(duì) ICI 有潛在獲益的分子機(jī)制。

3.聯(lián)合放療后ctDNA-MRD與STK11/KEAP1分層模型性能進(jìn)一步提升

聯(lián)合 STK11/KEAP1 突變和 CRT 后 ctDNA -MRD 可顯著提升對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)， AUC 高達(dá) 0.86 ，優(yōu)于單獨(dú) ctDNA （ AUC = 0.81 ）或單獨(dú) STK11/KEAP1 基因（ AUC = 0.66 ）。模型的 1 年 PFS 預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性（ c-index = 0.70 ）也優(yōu)于單一因子（ ctDNA ： c-index = 0.65 ， STK11/KEAP1 ： c-index = 0.54 ）。這些結(jié)果的關(guān)鍵臨床意義在于，高風(fēng)險(xiǎn)患者（ MRD 陽(yáng)性或 STK11/KEAP1 突變）可從鞏固 ICI 中獲益，而低風(fēng)險(xiǎn)組（ MRD 陰性且突變野生型）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，避免過(guò)度治療 ，從而實(shí)現(xiàn)真正意義的風(fēng)險(xiǎn)分層與個(gè)體化治療決策。

本研究創(chuàng)新性地建立了基線(xiàn)血漿 ctDNA STK11/KEAP1 突變聯(lián)合放療后 ctDNA -MRD 的無(wú)創(chuàng)分子聯(lián)合分層模型，可有效篩選局晚期非小細(xì)胞肺癌接受根治性放化療后鞏固免疫治療的獲益人群。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/VIW.20240145

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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